明世宗即位后下诏改年号为嘉靖，并宣告革除积弊，从而稳定自己的统治。诏书中关于革除积弊的主要内容有：将明武宗时期因忠直谏诤而被降调的官员复职，因谏而死的官员则追赠谕祭；对于正德元年以来的大小传升官进行裁减；嘉靖元年夏秋的税粮减免一半等等。诏书一颁，大快人心，各处都称颂新皇帝是圣人。
明世宗顺利即位后稳定了局势，随即便进一步采取措施来巩固皇权统治，首先就是除恶宦。明朝的宦官是一个非常特殊的集团，虽然其中良莠不齐，但在明武宗的宠信之下，作恶者甚多，这些宦官不仅仅是朝臣的眼中钉，同时也是明世宗强化皇权的威胁和隐患。明世宗在即位之后随即将东厂太监张锐、司札监太监张雄、御马太监张忠、于经以及宣府镇守太监刘祥等十余名弄权作恶的宦官下狱治罪，这一举措对于强化皇权统治是十分有用的。其次是诛杀了钱、江两家。钱宁在明武宗时候依附刘瑾，掌控了锦衣卫，后因参与宸濠之乱而被逮捕，明世宗即位后就将钱宁处死，并将其子十一人全部斩首，此后又将江彬及其子三人一并处死，并将钱、江两家抄家，其产业充作边地用度以代民赋。然后还依照其即位诏书中提到的，清庄田。明世宗的即位诏书中曾说如果有倚仗权势侵夺别人庄田者，审证明白后要归还本主。清庄田实际上是从经济上对奸猾宦官的一个沉重打击。最后就是迎接其母入京。明世宗在即位后随即诏谕派遣使臣迎接其母亲来京师，并一再为其生母力争后位，目的就是提高他本人的皇权统治。起初以杨廷和为首的前朝旧臣坚决反对，后在明世宗坚持之下，甚至以退位来威胁，杨廷和等人只得妥协，明世宗取得了行使皇权的又一胜利。
明世宗最初入京师即位的时候，身边只有藩府长史袁宗皋跟随。在即位之后，就任命袁宗皋为吏部左侍郎又晋为礼部尚书、文渊阁大学士，入阁辅政，袁宗皋以自身老病而拒绝，没多久就病死了。明世宗想要巩固其统治，不得不依靠内阁旧臣，但是又担心被朝臣所左右，故而时时存有戒心。而这些旧臣以杨廷和为首，由于参与了册立皇帝事宜，不免自恃功高。皇帝与旧阁臣之间的矛盾日益走向尖锐。
1524年，明世宗与杨廷和意见相左，明世宗未采纳杨廷和的意见，后杨廷和上疏请求致仕。此时，明世宗的统治已经逐渐稳固，并已经逐渐厌倦了杨廷和的跋扈，故而同意了杨廷和的请求。有官员上疏请求留任杨廷和，但明世宗并不采纳，依然坚持己见。在杨廷和走后，明朝新帝和旧臣之间的争斗出现了一个新的转折。
明世宗在位三年，政权逐渐稳固，对于朝政也逐渐熟悉，在杨廷和离开之后，对于抗旨的大臣，明世宗也日渐严厉，屡次加以斥责，对于步步紧逼的臣下，采取了镇压的方式。明世宗的强硬巩固了自己的皇权，确立了自己的统治地位，但同时对臣下的严酷削弱了朝廷的力量，由于朝臣之间的争斗，也影响了明世宗即位之时的新政实施。此后，明世宗开始陆续起用新人，重整阁部，推行新政，明朝的政局再次出现了新的局面。
在明世宗重建内阁、巩固皇位之后，逐渐开始崇信道术来追求长生，朝政事务又开始逐渐交给阁臣处理，内阁日渐恢复其决策性的重大作用，阁臣们也逐渐由咨议走向辅弼，权威日重。
明朝自从开国以来都礼重佛道两教，明宪宗时期广封僧道官，明武宗和刘瑾也大兴佛寺。明世宗最初即位的时候，采纳了工部侍郎赵璜议的意见对佛教进行了打击，但却听信太监崔文，开始信奉道教。1524年，明世宗召龙虎山上清宫道士邵元节入京师，将其封授为致一真人，令其统领道教。1539年，邵元节病死，次年，明世宗又封授了他生前所推荐的道士陶仲文为秉一真人。明世宗最初信奉道教是为了求雨祈年，但是在中年以后，就开始服食丹药为求得长生。宫中常常祭天，需要撰写青词，用于奉祭天神，明世宗常常会命文臣来代为撰写，后来甚至由内阁大学士来撰写供奉。此举不免被人传为笑柄。
1542年，明世宗夜宿于曹妃宫中，十余宫婢企图用绳子将明世宗勒死，明世宗得救后将这些宫婢都处死了。在宫婢之变的次日，明世宗就移居到了西苑，此后二十余年都长居于此，虽然不时会亲自处理奏章等，但却不再朝见大臣。中年以后的明世宗开始逐渐远离朝政，内阁大学士因此得到了更多干政的权利，势力日渐兴隆。
内阁的权位越来越重，阁臣之间的争斗也日益严重。江西人夏言得到了明世宗的宠信，于1530年以吏科给事中晋升为侍讲学士，次年就擢升为礼部尚书，1538年任首辅。在夏言入阁后，严嵩一直对夏言不满，并与道士陶仲文一同设计陷害夏言，而夏言也指使亲信弹劾严嵩。
1542年，夏言被削职出朝。在夏言去后，原内阁大学士翟銮继任首辅。1544年，严嵩指使其亲信弹劾翟銮之子考中进士靠作弊，导致翟銮被削职，严嵩继任为首辅。然而在这不久，严嵩就被阁臣吏部尚书许瓒和礼部尚书张壁等弹劾其处事独断。次年，明世宗就将夏言复职，官位在严嵩之上。复职后夏言自得意满，不把严嵩放在眼里，并逐步排斥严嵩一党的官员，甚至一些并非严嵩党派的朝臣也往往因此而遭受无端祸害。严嵩开始厚赂内官，伺机报复夏言，严嵩和夏言之间的争斗愈演愈烈。1548年，夏言被明世宗削去官阶，后被斩首。在夏言死后，严嵩继任为首辅，此后十余年一直独揽政权。
在严嵩当政期间，不断有人上疏弹劾，但都遭到了严嵩父子的迫害，严嵩父子所造成的冤狱屡次震动朝野。到嘉靖末年的时候，明朝廷的财政日益窘困，造成这一切的原因，除了边境战事频繁、军费浩大，以及皇室浪费之外，严嵩父子为首的文武官员贪污受贿也是其中一个重要的原因。
早在明世宗统治初年，各地的人民就已经开始不断举行武装起义来反抗明王朝的统治了。到明世宗统治中期，由于财政窘困，赋税与徭役日益繁重，使得人民的反抗更加激烈，也更为频繁了，在记载中能找到的武装斗争不下于四五十次，几乎涉及所有省区。在明世宗统治年间，一些大规模的起义包括：1522年爆发的两广人民起义、同年爆发的山东矿工起义，1528年爆发的陈卿起义，1553年爆发的师尚诏起义，1556年爆发的陈以明起义，1561年爆发的张琏起义，1565年爆发的蔡伯贯起义，1566年爆发的浙赣矿工起义、同年爆发的李亚元起义，以及同年爆发的赖清规起义等。
这些起义是其中规模较大的，以农民为主体。除此之外，在此期间还发生过多次兵变，起因大都是由于月粮减少，或是政府剥削等。兵变也是人民反抗的一个表现，其中规模较大的有1524年的大同兵变、1535年的辽东兵变、1560年的振武营兵变。
明王朝财政收入的减少和民间赋税徭役的加重是导致人民反抗的主要缘由，针对这些，一些地方官员在自己所管辖的地区进行了赋税制度改革的尝试。例如1539年巡抚应天十府右副都御史欧阳锋对田税的改革；1559年，潘季驯以御史巡按广东，倡行均平里甲法；1561年，庞尚鹏以御史巡按浙江，多次对赋役制度有所改革等。但这些关于赋役制度的改革尝试都只是局限于局部地区，并且只是改革了某些环节而非赋役制度的整体。但这些改革的尝试为后来的赋役新法的制定提供了宝贵的启示与借鉴。
在明世宗移居西苑之后，1561年，在西苑永寿宫发生了一场火灾，群臣请明世宗返回大内，但明世宗不同意，而严嵩此时提议让明世宗迁居南内，因为南内曾是幽禁明英宗的场所，故而明世宗感到十分不满。此时内阁大学士徐阶提出在西苑重建行宫，得到了明世宗的欢心，明世宗开始逐渐疏远严嵩，而倚信徐阶。后明世宗在西苑命方士蓝道行占卜来问诸大臣的贤愚，蓝道行乘机假托仙人的降语，将严嵩父子的所作所为揭露出来。后明世宗下诏调查严嵩一党，最终将其削籍为民，朝野上下，大快人心。在严嵩倒台后，徐阶继任为内阁首辅。
明世宗在晚年表现出有意亲临政事，开始亲自修改内阁所拟的谕旨，但此时的明世宗年事已高，国事也已经陷入一个无计可施的境地。1566年，明世宗病死，在位45年，遗诏第三子裕王载垕即位为帝。
朝政的革新与反侵略的斗争
1566年，明世宗死，其子裕王载垕奉诏继承帝位，即明穆宗，改明年年号为“隆庆”。明穆宗即位之后，以阁臣加少保兼太子太保。世宗时期任吏部侍郎的陈以勤和礼部侍郎张居正曾先后为王府侍讲，明穆宗在即位后便擢升陈以勤为礼部尚书兼文渊阁大学士，张居正则为吏部左侍郎兼东阁大学士。
在明世宗死后，内阁首辅徐阶代拟遗诏颁布，纠正了明世宗末年的一些弊政，明穆宗遵照此诏书来实行，获得了朝野的赞誉，但诏中有部分关于世宗的自责之词，轻重之间不免招致一些非议。高拱曾是王府旧臣，和徐阶不和，在明穆宗即位后得到倚重，极力攻击徐阶遗诏诽谤先帝，应该予以治罪。徐阶与高拱就这样各自指使亲信来弹劾对方。明穆宗才即位就面对着阁臣之间的相互攻讦，后高拱和徐阶都先后致仕，阁臣李春芳继任为首辅。
明穆宗在位仅六年就病死了，从即位时候开始就表示不朝见大臣。明穆宗不崇信道教，但是却广修宫苑，耽于玩乐，朝政大事基本上也是托付内阁进行处理。在徐阶致仕后的次年，高拱又被明穆宗召回内阁，此后内阁的政事多由王府旧臣高拱、陈以勤和张居正等人管理。
高拱再度进入内阁掌事后，对日趋腐化的官吏选任制度做出了一些改革，他的改革对于积弊的革除和吏治的刷新及强化都起到了一定的作用。在地方上也出现了一些新政，例如海瑞在江南所推行的新政。海瑞的新政对于民众十分有利，但由于他将富户所占的土地夺回给农民，得罪了豪绅地主，故而海瑞的新政实行仅仅半年就被解职了。
1572年，明穆宗病逝，遗诏皇太子翊钧即位为皇帝，即明神宗。明神宗宣诏即位后，高拱就上疏了五条建议，其目的在于加强内阁拟旨权，削弱司礼监。张居正则秘密与陈太后和李贵妃说，高拱擅权这件事情是不能够继续发展下去的。次日就传出了皇帝的圣旨、太后的懿旨以及贵妃的令旨，将高拱罢相归里，此后，张居正继任为首辅。
张居正任首辅前后共十年，在这十年里，明朝的边境大体上比较平静，故而张居正得以致力于内政的改革。他所致力的改革大体上在于考核选拔人才以及增加朝廷财政税收两个方面。张居正增加财政收入的方法局限在清理田亩和改革赋税徭役等方面，实际上反映了官府与豪强之间的利益争夺。虽然这些改革并未能够彻底断除制度所存在的弊端，但实际上对于减少贫农的负担还是有着积极作用的。1582年，张居正病死。
张居正死后，内阁大学士张四维继任首辅，此时的明神宗已经二十岁，开始亲自过问朝政，希望能有一番作为。
张居正在实行新政期间就因为触及豪强权贵的利益而屡屡遭受非议，而明神宗在日渐年长的过程中也逐渐开始对张居正的专擅有所不满，而被张居正罢黜的那些反对新政的官员们也都在伺机报复。1584年，王妃王氏上奏张居正谋害亲王，霸夺产业，神宗将张居正家产查抄，张居正的长子自缢而死。不久之后，潘季驯也被弹劾落职为民。
内阁首辅张四维于1583年因父丧而回故乡，不久之后就死去了，此后，申时行继任为首辅。在张居正死后，神宗有意收揽大权，削弱内阁，但是由于陷入了朝臣的纷争之中，有这样的心思，客观上却难以实施。在神宗亲政四年之后，成效甚微，于是开始怠于政事。1586年，神宗称自己头晕眼黑，力乏不兴，宣布免朝。此后，又以多病为由，极少上朝，也逐渐开始不再召见大臣，虽然奏疏依然是神宗亲自览阅，但却往往不作处理。皇帝独揽大权却不勤于政事，阁臣之间主力互相攻讦，明朝廷的统治日益陷于纷乱昏暗之中。
在神宗怠于政事之后的几年里，青海、宁夏和四川等边境地区相继爆发了反对明朝统治的叛乱。
青海边境是蒙古鞑靼部，自从达延汗死后，鞑靼由其子孙后裔分别统领，其中俺答汗雄踞河套及土默特，是最为强盛的。俺答汗与明朝廷实现封贡关系，边境大体上算安定。1581年，俺答汗病死后，其子嗣位，称彻辰汗。1583年，彻辰汗袭封顺义王，两年后病死，其子扯力克继承汗位，再次袭封顺义王。1590年，俺答汗之孙真相和达延汗第四子的后裔火落赤等率军攻入明朝边境，致使明军伤亡惨重。神宗不得不召见阁臣商讨对策，后兵部尚书郑洛奉命西行，征讨蒙军，获得全胜。火落赤和真相败后北逃，郑洛从西宁进入青海追击残敌，并将当地藏族等八万人召回复业，又在西宁部署防戍之后还朝。此次出兵郑洛大获全胜，有大臣建议应论功行赏，将郑洛加少保，但有官员群起攻击，指责郑洛将顺义王放走，没有除凶雪耻，郑洛最后被迫辞官归里。
在青海战乱之后，随后又爆发了宁夏副总兵哱拜父子的叛乱。1591年，郑洛调集宁夏驻军去甘肃平乱之际，宁夏巡抚党馨命指挥土文秀率众增援，哱拜自请带儿子承恩一起从征。然而在平乱之后，党馨却不为哱拜论功行赏，反而核查他冒粮之罪。而土文秀及哱拜义子哱云等人也因为没有得到功赏而心怀不满。承恩则因为强抢民女被杖责而更加怨愤。1592年，刘东旸和许朝等在哱拜唆使下起事，杀了党馨，总兵官张惟忠自杀。刘东旸自称总兵，承恩和许朝为副总兵，哱云和土文秀为左右参将，奉哱拜为主。此次叛乱对明朝廷影响非常大，为了平乱，明朝廷调集南北军兵，历时半年，付出了沉重的代价。最终，当时的名臣叶梦熊率领明军将宁夏城围困，并下令引黄河水淹灌宁夏城。最终将哱拜和承恩押送京师处死。
