1845年11月，约翰·斯利德尔应邀前往墨西哥。在他动身之前，波尔克拟定了几个方案，让斯利德尔想尽办法，无论如何也要墨西哥让出加利福尼亚。谁知消息不胫而走，很快便传到墨西哥政府的耳中，这样一来更加引起了墨西哥的猜忌和抵触，双方的谈判因此取消。
波尔克非常恼火，他让泰勒召集军队，准备以武力相逼。美国的挑衅让墨西哥再也无法保持沉默，终于下定决心与美国进行武力对抗。1846年4月24日，一支60人的美国骑兵在格兰德河遭遇墨西哥军队，双方发生冲突，美军大败。波尔克得知后窃喜，认为开战时机已经到来。5月11日，波尔克向国会提交主战咨文，宣称美国的领土遭到墨西哥的入侵，政府应当立刻号召人民起来反抗，维护国家的权益，消灭一切来犯之敌。
波尔克把发动战争的罪名推给了墨西哥。国会听完波尔克的咨文，认为保卫美国的战争已经刻不容缓，随即授权波尔克招募军队，并为战争提供了大量军费。正当波尔克为找到发动战争的借口而高兴时，他却遭到了来自四面八方的反对。北方的资产阶级担心，南方的种植园经济会通过战争继续扩大，假以时日势必会盖过北方；南方的部分种植园主也并不赞同立即开战，但筹备已久的波尔克并不顾这些反对的声音，依然紧张地在为战争作准备。
美墨战争爆发
随着美国的迅速崛起和壮大，美洲各国原有的平衡秩序被打乱。美国不断进行领土扩张，势必导致周遭国家版图的缩小。墨西哥和美国之间也正是因为领土扩张等问题而导致矛盾越积越深。
美国无视墨西哥政府的警告和抗议，支持得克萨斯独立并将其吞入自己的版图；又派部队持枪进入争议地区，趁火打劫，试图以低价购买加利福尼亚。美国的所作所为让墨西哥政府以及墨西哥人民忍无可忍。
1846年4月，墨西哥政府军越过格兰德河，与美国骑兵发生火力冲突。短兵交接中，美军五十多人被俘，三人死亡。这次交战在美国国内引起轩然大波，成为了美国和墨西哥战争的导火索。1846年5月13日，美国国会通过议案，宣布正式向墨西哥宣战。这场战争从性质上来说并非正义之战，美国国内对于是否对墨西哥作战也存在分歧，以林肯为代表的辉格党人强烈的反对呼声被波尔克总统代表的民主党所无视。
正式宣战后，美军铺开三条战线，分别向墨西哥的西部、东北部和首都墨西哥城进攻。由于美军对墨西哥的地形不了解，短期内墨西哥军队占据了优势。但这种情况很快被美军扭转，战争呈一边倒之势，松散的墨西哥政府军根本无法抵抗装备精良、纪律严格的美军。
1846年5月18日，由泰勒将军指挥的美军越过格兰德河并占领了马塔莫罗斯城。7月14日，美军先头部队在距离墨西哥城北1000英里处的查马尔戈建立了基地。同年9月，在泰勒部队的猛烈进攻下，墨西哥的蒙特雷沦陷。紧接着11月，墨西哥的萨尔迪略、蒙克罗瓦、帕拉斯相继失守。
西部战场上，斯蒂芬·卡尼将军率领军队长驱直入，于1847年1月占领了洛杉矶。美军以暴力镇压住了洛杉矶当地的所有反抗，但也因此损失惨重。温菲尔德·司各特将军则带领一支美军远征军从韦拉克鲁斯登陆，打开一道豁口，直入墨西哥首都墨西哥城。
美墨战争中，美国军队的装备比墨西哥军队的要精良得多；美国军队的战略战术也要比墨西哥军队的先进，这是因为美军中有很多从西点军校毕业的年轻军官；此外，美军的志愿军成员大多数都有对印第安人的作战经验，因而美军的战斗素养较高。美军拥有精良齐全的武装和行之有效的战术指导，这是落后的墨西哥军队所无法比拟的。因此，在美墨战场上，美军理所当然地取得了胜利。
按照波尔克总统的战争计划，美军将分三步侵占墨西哥。首先是清除得克萨斯境内的墨西哥人，并占领墨西哥的北部领土；其次是侵夺加利福尼亚和新墨西哥；最后是向墨西哥首都墨西哥城进军。美军的战争进程十分顺利，到1847年2月，美国已经几乎完全占据了墨西哥首都墨西哥城以北的所有领土。
美军挺进墨西哥城是美墨战争中具有决定意义的一战。1847年3月9日，温菲尔德·司各特率领部队在墨西哥韦拉克鲁斯南部地区登陆，并包围了这座城市。美军以较小的代价在三个星期内便夺取了这座城市，并在此后继续向墨西哥城方向挺进。司各特很好地维持了部队的纪律，使美军在经过众多充满敌意的墨西哥村庄时，避免了不必要的消耗。当美军到达塞罗戈多时，遭到墨西哥军队的阻挡。司各特利用地形优势，迅速指挥军队将墨军围歼，俘获了三千名墨军士兵和许多武器装备。5月中旬，司各特的军队一路高歌猛进，已将战线推到了距离墨西哥城只有80英里的普埃布拉。
在普埃布拉，司各特没有贸然进攻，而是先耐心等待增援。8月份，司各特率部开始进攻墨西哥城，并在城外作战中取得了两次胜利。9月14日，美军在司各特的率领下攻进了墨西哥城。虽然每次战斗中墨军的数量都要超过美军，但是司各特总有办法使墨军付出更惨重的代价，并最终取得战斗的胜利。曾战胜过拿破仑的威灵顿公爵称，司各特领导的这场战役是现代战争中最辉煌的胜利。
在美国进军墨西哥的过程中，波尔克总统虽然展现出其在军事战略指挥上的天赋，但也暴露出他在细枝末节上责问过多的缺陷。因此有人认为，波尔克是想通过小小的战争谋得与墨西哥的和平协议，而不希望军队的不良声誉给他带来政治危机。此外，波尔克受到党派思想的影响，在将领的选择上有所顾忌。这些党派上的偏见在军队中造成了一定的负面效应，最为明显的就是他对军队内辉格党将领的不信任。
军队中的高级将领扎卡里·泰勒和温菲尔德·司各特都是辉格党人，党派的不同使波尔克总统时常怀疑这两人的行为动机。波尔克担心他们中将有人会以军事上的建树作为资本与民主党进行政治上的角逐，这使他的内心越发感觉不安。
波尔克的担心不无道理。当1847年2月，泰勒在比尤纳维斯塔以少胜多打败墨西哥军队之后，辉格党的政治家们就开始积极利用这一契机对泰勒进行赞誉，以期泰勒能够在战争结束后成为辉格党内受人欢迎、有说服力的政治领袖。然而泰勒对政治并不感兴趣，再加上他被认为缺乏作为最高军事统帅的能力，因此，与泰勒相比，司各特更让波尔克忧心。
司各特的军事才能无人怀疑，更为重要的是，他在政治上比泰勒有野心。在1840年，司各特就曾被辉格党人考虑作为总统候选人。司各特在美墨战争前最为重要的功绩便是推行了军队的现代化管理和加强军官的职业化培训，这一举措提升了美军整体的战斗力。
正是基于波尔克的矛盾心理，在美墨战争期间，美军的指挥官人选才会产生变动，如前期的美军指挥官是泰勒，但在准备进攻墨西哥城时又临时换将，变成了司各特。
在美墨战争后期，让波尔克总统忧心的另一件事情是美国国内政治舆论的变化。随着美墨战争的不断深入，美国国内的反战情绪不断高涨，出现了各种各样的反对意见。许多北方人担心美军向墨西哥领土的扩张会导致奴隶制的扩大，而另外一些人则开始质疑战争的正当性。持后一种观点的人中，最具代表性的是时任伊利诺伊州议员的亚伯拉罕·林肯，他认为波尔克在当初发动战争的动机上误导了国会，并指责美国是一个侵略者。美国军队离格兰德河越远，波尔克的战争就越不受欢迎。
