陈赓随周恩来在7月27日秘密抵达南昌，住在朱德的寓所。朱德曾任国民党朱培德部队的军官教导团团长兼南昌市公安局局长。
当时任中共中央政治局委员及军事委员会书记的周恩来，后来搬到了马庄子女子职业学校去住，勇敢地挑起了组织起义的领导工作。他和贺龙、叶挺、朱德、刘伯承等商议，决定在南昌打响反对国民党反动派的第一枪。
于是在江西大旅社成立了南昌起义总指挥部。周恩来任前敌委员会书记，贺龙为总指挥，叶挺为前敌总指挥，刘伯承为参谋长。8月1日凌晨2时，起义开始，贺龙、叶挺的部队约2万人，经过4小时激战，消灭了国民党留守部队3000余人，缴枪5000余枝，占领了南昌城。立即发表宣言，指斥蒋、汪的叛变行为，重申坚持孙中山的三大政策，反对帝国主义，扫除新旧军阀……同日上午，召开以共产党为主体并有国民党左派参加的联席会议，成立临时政府革命委员会。
在这些日子里，陈赓怀着激动的心情，捍卫着高举革命旗帜、呕心沥血的中央军委周恩来等杰出领导人的安全；起义后，他和李立三在政治保卫处，去市区逮捕了一批反革命分子，还接管了江西省银行，把没收来的财物运送到总指挥部……
起义军撤离南昌时，陈赓到第二十军第三师第六团任一营营长，准备随部队打回广东省，去重新发动革命。到了江西省东南边界的广昌县城，第三师还召开了中共党代表大会，产生了以周逸群为书记的师党委会，陈赓当选为师党委委员，担负起加强部队政治思想工作的重任。由于中国共产党的工作加强，使这支部队成了战斗中的中坚力量。
8月下旬，陈赓的营作为第三师的先头部队，向江西与福建交界处的会昌县城挺进，不料国民党的钱大钧部已经先到了会昌。8月24日，第三师到达城外，就和敌人接了火。陈赓率领的营从正面进攻，一口气夺下了3个山头。但两翼策应部队由于路程和时间计算的误差，没有及时赶到，形成了陈赓一个营孤军深入，陷进敌人4个团的包围之中，从早上8点鏖战至中午，仍然没有部队来接应，占压倒优势的敌人还连连出击，陈赓的营弹尽粮绝渐渐支持不住了。他决定部队撤退，由自己带领小分队掩护，打到下午1时，敌人一梭子机枪子弹扫来，陈赓左腿三处中弹，膝盖骨的筋被打断，胫骨、腓骨也被击伤，倒在地下，血流如注，不能行动。为了对付敌人的搜索，他脱掉军衣，顺山坡滚进一条杂草丛生的小沟，血立即把沟里的水染红了。这时，跟随他的卢冬生也跳到沟里来招呼他。
卢冬生比陈赓小5岁，1908年生于湖南省湘潭县一户佃农家里，家境贫寒，刚满7岁，就到陈赓家当放牛娃。小“少爷”经常和他一块玩耍，两人成了亲密的小伙伴。陈赓离家投军的行动，在卢冬生幼小的心灵中留下了深刻的印象。第二年，卢冬生离开陈家，到湘潭一家工厂当学徒工，过了8年牛马不如的生活。1925年他效仿陈赓，到衡阳投入唐生智的第四师当了兵。后来跟着部队到了武汉，意外地见到了唐生智部队特务营营长陈赓。二人久别重逢，兴奋异常，陈赓便把他调到自己的营部当副官，从此成了一条战线上的战友。
陈赓负伤后，叫卢冬生快走，但卢冬生不肯离开。很快，从山坡上下来几个敌人，卢冬生藏在了附近的草丛里，陈赓则用手把腿上的血涂了一身一脸，敌人走过来，他屏住呼吸假装死人，敌人信以为真，踢了他一脚，见他直挺挺的毫无反应，就扭头走了。
几个小时后，叶挺指挥部队反攻上来，把敌人打退。陈赓听见山上人声鼎沸，以为又是敌人来了，仍然躺在那里不敢动。由于他身上只穿着背心和裤衩，叶挺部队的战士走过来，也把他当死人打了一枪托，陈赓气恼地偷偷眯缝着眼睛张望，发现打他的士兵脖子上挂着红带子，才知道是自己的部队来了，就高兴地挥动双手叫了起来，卢冬生也从隐蔽处出来说明情况，然后从山上砍了几根竹子，做了个简易担架，和徐以新等人把他抬到已被起义军占领的会昌县城。周恩来、贺龙、叶挺等很多人都跑来看他，伤口也得到重新包扎，陈赓备感欣慰。
起义军原来的作战计划，是直下江西省的寻乌县城等地进军广东省。由于当时的敌情变化及起义军伤病员较多等，决定转向东方，向福建省的长汀、上杭一带进发。
陈赓因为伤势严重，改为乘船沿贡水前往长汀。谁知道，木船才离岸，一股敌人反扑过来，打到了江边，船身中了很多子弹，情况十分危急，幸好周士第率领的第二十五师赶来，一个冲锋，将敌人击退，陈赓的船才转危为安，顺利地到达了长汀县城。
到了长汀，陈赓被送进福音医院治疗。这个医院本是英国教会办的，当“五卅”运动的浪涛冲击到这座山城时，医院里的英国人都吓跑了，于是大家公推傅连暲医生当院长，那时傅连暲才33岁。起义军到来时，他不但没有跟着那些不明真相的人们逃跑，还接受了300多名伤员来医院治疗，人手不够，他动员学校的教师和学生来帮助护理。
听说陈赓是个营长，傅连暲叫安置好后，就亲自带领医务人员来检查。陈赓因为失血过多，原来红彤彤的面颊变得焦黄，身体非常虚弱。伤腿肿得很粗，伤口已经感染，但他用顽强的意志力克制着自己，不但没有叫痛，哼都没哼一声。为了不影响别人，他表现出非常乐观的情绪。风趣的言谈，爽朗的笑声，给傅连暲和医务人员以很深的印象。
傅连暲后来在《南昌起义的伤员》回忆录中写道：当时看到陈赓年轻而神采奕奕的面孔时，“心想‘像这样一位年轻、勇敢、有才干的革命军官，他一生可以为劳苦大众做多少事呀！我，一个医生，有责任挽救他这一条伤腿。’”于是采取“保守疗法”，每天用药水给他消毒，用夹板固定伤腿，同时给他喝新鲜牛奶，增强他的体质……总之用了种种方法，避免截肢，使陈赓的伤腿不仅保存下来，并渐渐好转。
由于起义军要打回广东省去，陈赓腿伤尚未痊愈，只得随军乘船顺韩江南下，水急礁石多，好几条船被撞翻了，伤员被急流冲走。幸好，陈赓的船几次遇险而没有倾覆。到了广东省边界的大埔县，根据陈赓伤腿情况，组织上准备留他在一个党员家里养伤，但他坚持不离开部队。9月23日起义军占领潮州，他就被抬进了城，住在韩文公（韩愈）庙小学校里。
9月24日，在当地共产党领导工农群众起义的配合下，起义军占领汕头。陈赓和一些伤员被送进了日本人开的博爱医院继续治疗。由于很多人去看望他，医院很快就知道他是起义军的军官了，所以日本人对他的态度很不好。
部队到了汕头，广东军阀惊恐万状，调集所有兵力从陆上来围攻；英、美、法、日等帝国主义国家的军舰，从海上围攻，向起义军枪击炮轰。主力已转战流沙，继而失败。留守汕头的第二十军第三师寡不敌众，被迫撤出。
此前，周恩来得了重病，高烧40度，他在部队撤离前，曾派人送了笔款给陈赓等伤员，但是没有送到。所以，关于部队撤走的事陈赓全然不知。
