长期用药是相对概念
然而，慢性乙肝毕竟是由乙肝病毒引起的感染性疾病，不大可能终身持续性用药，因为抗感染药物（特别是抗乙肝病毒药物）的持久应用可能诱导病原体（特别是乙肝病毒）变异或增加变异机会，一旦发生病原体变异，就会带来不少麻烦；另外，持久用药还会增加药物本身带来的毒副作用。所以，病人的乙肝病毒被抑制，感染被控制，病情稳定，就要考虑停药，不必终身持续性用药，所谓长期用药，只是一个相对的概念，一般应用1～2年或更长一些。
病情反复就要反复用药
再谈谈慢性乙肝反复用药问题。前已述及，达到阶段性治疗目的后，抗病毒药可以停用，但停药后，乙肝病毒可能还会重新复制，使病情反复。这种情况在慢性乙肝是比较常见的，使病人十分苦恼和困惑。那么，“停药后阶段”间隔有多长时间？这很难确定，一般是因人而异，有的人停药后几年不复发，有的人停药6个月至1年就复发了。专家们指出，不管何时复发，应当毫不犹豫地及时地再一次应用抗病毒药，可以再次抑制病毒，再次控制病情，也就是说反复应用抗病毒药仍然有效。这就是乙肝抗病毒用药的“治疗－停药－治疗－停药”策略。不少病人，甚至少数医师往往忽视了或没有认识到反复治疗的必要性、重要性，一个回合的失败，就对抗病毒失去信心，这是不对的。在任何情况下（只要有指征），抗病毒治疗这个“纲”就要抓住，“纲举目张”，抓住“纲”，其他问题才会迎刃而解，收到事半功倍的效果。
有人会问，反复治疗需要反复几次？这也难说。就我们的经验，有的病人反复治疗1或2次就很稳定了，使病人进入到无症状携带病毒状态，当然，以后还要进行医学监测，定期复查肝功能、乙肝病毒标志物等，一旦发现“风吹草动”，还要反复治疗。
治乙肝有无“鸡尾酒疗法”
自美籍华裔医学家何大一教授发明“鸡尾酒疗法”治疗艾滋病以来，使艾滋病的疗效明显提高。所谓鸡尾酒疗法，就是将几种有效的抗艾滋病毒的药物科学地联合起来应用，如同西方宴会上的鸡尾酒，是几种不同颜色的酒加在一起配制而成，看着斑斓多彩，饮起来醇美可口。
借鉴抗艾滋病毒鸡尾酒疗法的原理，肝病专家一直在研究设计专门治疗慢性乙肝的“鸡尾酒疗法”，力图在治疗乙肝中有更大的突破。实际上，目前临床上应用最多的抗乙肝病毒药拉米夫定，原来就是治疗艾滋病的药物。
现在正应用中的抗乙肝病毒药虽然有肯定的疗效，但均有缺陷，首先，抗乙肝病毒的作用不理想，如常用的α－干扰素，其远期抗病毒效果不理想，拉米夫定应用1年对HBV DNA的抑制率可达到90％以上，但发生HBEAG／抗－HBE的血清学转换不到20％，停药后复发也时有所见；再者，目前现有的抗HBV药物，即使长期应用，也仍然不能彻底清除病人体内的HBV，而长期应用不担增加了病人的心理压力和经济负担，同时还会使药物毒副作用不断增加。
鉴于上述，开发研制新的抗HBV药物势在必行。然而，一个新药品种从研制到面世又谈何容易，所以，利用现有药物，设计出一个治疗乙肝的“鸡尾酒疗法”，也就成了医学家们研究的热点，广大患者也希望早日出现这种鸡尾酒疗法。
“鸡尾酒疗法”的实质是联合用药，欲达到目的是1＋1＞2或1＋1＞3，疗程要缩短，毒副作用要少，最好能清除HBV，又能为广大乙肝病人接受。大家在努力着、尝试着，确实也推出了一些联合用药方案。
第一类方案，是现有抗HBV药物之间的联合，例如“拉米夫定＋α－干扰素”，由于这两种药物抗HBV的机制不一样，也就是作用于HBV的位点不同，联合应用可能收到1＋1＝2或＞2的相加及协同作用，理论上是没问题的。但实际应用并不那么简单，实践中发现，疗效并非如此，国外首先报告，拉米夫定联合干扰素在抗病毒方面并未取得1＋1＝2的相加作用，更别提1＋1＞2的协同作用，因而不主张二者联合应用。但近一年来，国内有的医师发现，二者联用好于单一应用，不论是HBEAG转阴率还是HBEAG／抗－HBE血清转换率，联用均优于单用，更值得注意的是，有人观察到联用可以减少或延缓乙肝病毒发生变异（如YMDD变异）。但因病例少，观察时间短，至今大家对此仍无共识。
第二类方案，核苷类抗病毒药之间的联合应用，主要是拉米夫定和阿地福韦，或拉米夫定和恩替卡韦的联用（阿地福韦和恩替卡韦在国内尚未上市，我国医师正进行Ⅲ期临床实验，估计不久将会供应），这3种药都是核苷类药物，对人体核酸有高度选择性，治疗剂量副作用很少，它们都有良好的抗HBV作用。目前正在临床上应用的拉米夫定有时可引起HBV变异（即YMDD变异，而阿地福韦与恩替卡韦即使较长时间应用也不引起YMDD变异），同时这两种药对拉米夫定引起的乙肝病毒YMDD变异体仍有较强大的抑制作用。有人认为拉米夫定联用阿地福韦，或拉米夫定联用恩替卡韦是“珠联璧合”，是解决拉米夫定致病毒变异、提高疗效的非常好的一种疗法，国外有多个报告充分肯定了这一联合。但因应用时间尚短，观察的病例也不够多，其远期疗效及毒副反应等还需进一步评估，国内尚缺少这方面的经验。
第三类方案，抗病毒药与免疫调节剂的联合作用。慢性乙肝的发病机制复杂，但免疫功能紊乱是公认的，所以抗病毒药与免疫调节剂联合治疗方案便应运而生。临床实践中也发现，尽管抗病毒药物的应用很到位，但仍不乏治疗失败的病例，而正确选用了免疫调节剂就会收到显着疗效。最常用的联合是：α－干扰素＋α－1胸腺肽，或拉米夫定＋α－1胸腺肽。目前市场上的免疫调节药物较多，如胸腺五肽，胸腺因子－D、迪美仙、左旋咪唑搽剂等，都可选用。
我国有人推出“四联疗法”治乙肝，即拉米夫定＋干扰素＋乙肝免疫球蛋白＋乙肝疫苗，疗程一年，据报告，效果可观。但亦有人质疑其联合的合理性，同时价格也较昂贵，难为大多数病人接受。总之，第三类方案并没有显示出更大的优越性，也并非理想的“鸡尾酒疗法”。
第四种方案，序贯疗法。所谓序贯疗法就是将现有治疗乙肝的药物（主要是抗病毒药），科学而有序地先后应用，比如先用拉米夫定5～8个月，而后加用α－干扰素，联合应用1～2个月将拉米夫定停掉，继续用α－干扰素治疗。可以设计多种序贯治疗方案，目的是发挥各自优势，减少不良反应，防止病毒变异，增加疗效。有人认为这种治疗方法是很有前途的。
可以肯定，联合或序贯疗法是治疗慢性乙肝的发展方向，但至今还缺少专家们认可的方案，不过也有了一些好苗头，专家们的共识是，不能指望某一种药物的神效。
肝炎后肝硬化也要抗病毒
晚期慢性乙肝和慢性丙肝患者往往会出现肝硬化，进入肝硬化失代偿期则出现黄疸、腹水或者合并自发性腹膜炎、肝性脑病等，这时临床医师多无良策，只能被动地“维持治疗”，如利尿、保肝或输入新鲜血浆及白蛋白等，借以延长患者生存期。但究竟能“维持”多久，还很难说。病人可能在“维持中进入肝衰竭而死亡”或因肝肾综合征、上消化道大出血而死亡。
慢性肝炎之所以进展为肝硬化，罪魁祸首当属肝炎病毒，由于病毒没能很好地被抑制，肝细胞炎症也就不能得到控制，逐渐形成肝纤维化。在此阶段，病毒仍然很活跃，促进肝纤维化加重，终于发展成肝硬化。也就是说，从肝炎→肝纤维化→肝硬化，病毒始终在起作用。
应当知道，病人到了肝硬化阶段，并非必定走向肝衰竭而死亡，如果想办法抑制病毒，去除或减轻病毒的作用，可能阻止肝硬化向前发展，病人也完全可以生存下去，并获得较好的生存质量。
实际上，许多肝硬化病人在生前并没有被发现，直到最后也不知因肝病死亡，只在尸检时才意外发现肝硬化。这提示，肝硬化如去除病因就可能不再向前发展，并且可以由活动性肝硬化变成静止性肝硬化。
有一个病例很令人惊奇和意外。48岁的吴某，患乙肝10余年，已经发展为肝硬化，来院时腹水中等量，明显黄疸、白蛋白很低，诊断为失代偿肝硬化。病人认为自己负担不起医药费，抱着“死活由他”的想法拒绝住院治疗。回家后自购拉米夫定服用，6个月后再次来院复查，他像“换了一个人”似的，腹水消退，黄疸消失，白蛋白上升到正常水平，精神状态也很好，原来的“大三阳”转换成“小三阳”，HBV DNA转阴。经了解，他除了自己在家请社区医师输几瓶白蛋白外，还服用抗乙肝病毒药物拉米夫定，“奇迹”
的创造者就是抗乙肝病毒药拉米夫定。
最近以来，国内外不断报道应用拉米夫定定期治疗活动性肝硬化、失代偿性肝硬化成功的例子。与对照组比较，采用抗病毒药物的患者生存期延长，生存质量提高，病死率降低，这也是肝炎后肝硬化治疗的新进展之一。
但是，肝炎后肝硬化的抗病毒治疗，并非人人皆宜，目前尚不能视为常规治疗方法，也并非因为使用了抗病毒药物，肝硬化治疗就不成问题了，也有失败的病例。应用抗病毒药应注意如下几个问题：
一、肝硬化必须有明确的病毒活跃复制指标，HBEAG、HBVDNA阳性，或HCV－RNA阳性。不少肝硬化患者的病毒复制指标不明显，不宜采用抗病毒治疗。
二、肝硬化早期应用抗病毒治疗效果较好，而失代偿期的应用属于“没有办法的办法”。应用拉米夫定治疗乙肝肝硬化，必须征得病人自己同意，在专业医师严密观察下进行，而不征得病人同意，医师主观决定用药是不允许的，病人擅自用药也不可取。因为一旦出现病毒变异或随意停药可能发生严重后果。目前，给失代偿性肝硬化患者用拉米夫定治疗，在我国专家中已达成共识。
三、抗病毒治疗同时，其他综合疗法不可偏废，特别是失代偿性肝硬化患者，补充血浆、白蛋白不可少；有感染迹象要加用抗生素，以减少内毒素血症对肝脏的影响。
四、不得选用干扰素治疗肝硬化，否则会加重病情，这已成定论，尽管国外有报告用干扰素治疗者，但国内专家不主张用。
五、也可选用氧化苦参碱、日达仙治疗，这些药物作用温和，抗病毒效果确实，兼有抗纤维化作用。病人用药的依从性也好。
慢性乙肝千万别忘了抗纤维化治疗
按约定时间，一位50岁的乡干部带着她的全部病志资料来到我的诊室，她一进来，立即给我一个“肝硬化印象”：她面色灰暗而污秽，颈部有多个“蜘蛛痣”，很消瘦，腹部也膨胀着……请她坐下后，我翻阅了她那厚厚的病志，了解到她的肝病史只有5年，化验单及各种检查记录都十分齐全，但在我仔细研究她的医嘱单时，竟然意外地发现，5年来她没有应用过一种抗乙肝病毒药和抗肝纤维化药物，而是清一色保肝药、护肝药、降酶药、利胆药、退黄药等，中西药物不下60～70种。掩卷沉思，怪不得她比较快地进展到了失代偿期肝硬化阶段，主要是治疗不得法，扔了西瓜，捡了芝麻，没能抓住主要矛盾。
什么才是慢性肝炎的主要矛盾？就是乙肝病毒，及其导致的肝组织免疫损伤，并引发的肝组织纤维化病变，抓这个主要矛盾就要抗病毒治疗，就要抗肝纤维化治疗，现在就来谈一谈抗肝纤维化的一些问题。
健康肝非常柔软，含血量非常丰富。肝脏是人体最大的实质性器官，其重量为1200～1500克，其中水重约占70％。它主要是由肝细胞构成的（肝细胞占肝体积的80％），成人肝细胞数约为250×109个，肝脏功能也主要由肝细胞来完成，现代科学研究揭示，肝脏有1500种功能以上，除了肝细胞外，还有血管、淋巴管、小胆管及各种细胞等等。肝脏含血量丰富，有两套血管向肝脏内运送血液，一套是门静脉系统，为功能性血管，将胃肠吸收的营养物质及人体代谢产生的有毒物质运送到肝脏，由肝细胞进一步加工和处理，毒性物质被解毒，然后排除，营养物质在加工后又被送到身体需要之处。另一套是肝动脉系统，是营养性血管，主要供给肝脏氧气等。说肝脏含血量丰富，是因为每分钟就有1500～2000毫升血液流过肝脏，这样，就能快速参与人体的代谢过程，营养能及时送出去，废物也能及时排除。
那么什么是肝纤维化？已知，肝组织中80％是肝细胞，另外的20％叫“肝细胞外组织”，其中有支撑肝细胞的支架结构，没有这个支架，肝细胞就要塌陷，整个肝脏也会一塌糊涂，这个支架就叫“肝细胞外基质”。由于乙肝病毒等病理因素的刺激，导致肝细胞炎症，而炎症又刺激了“肝细胞外基质”的增生，不断刺激，不断增生，“肝细胞外基质”就填充了肝细胞间的间隙，“肝细胞外基质”
变得越来越多，挤压肝细胞，使肝细胞数量减少、变形，无疑，肝细胞的功能也必然减退。
“肝细胞外基质”含有胶原，在不断增生中，胶原进一步变成胶原纤维，它不断增加，就是肝纤维化；在“肝细胞外基质”中还有糖蛋白，能促进肝纤维化的进展。肝内纤维组织的增加，肝脏就不是以前的样子了，不再柔软，血液也不如以前丰富，肝脏功能越来越下降。
