“学习目标”
1、说出四环素类和氯霉素的抗菌特点、适应证、不良反应和用药注意事项；2、学会正确使用四环素类和氯霉素；3、能够指导支原体、衣原体、立克次体感染病人用药。
“相关知识链接”
四环素类和氯霉素的抗菌谱极广，包括革兰氏阳性和阴性菌、立克次体、衣原体、支原体和螺旋体，故常称为广谱抗生素。四环素来源有二类：天然四环素与半合成四环素。天然四环素是：四环素，土霉素（氧四环素），金霉素（氯四环素），地霉环素（去甲金霉素）。半合成四环素：美他环素（甲烯土霉素），多西环素（强力霉素，脱氧土霉素），米诺环素（二甲胺四环素）。氯霉素（chloramphenicol，chloromycetin）是由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素。分子中含有氯。氯霉素对革兰阳性、阴性细菌均有抑制作用，且对后者的作用较强。其中对伤寒杆菌、流感杆菌、副流感杆菌和百日咳杆菌的作用比其他抗生素强，对立克次体感染如斑疹伤寒也有效，但对革兰阳性球菌的作用不及青霉素和四环素。抗菌作用机制是与核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制蛋白质合成。
“摘要”
四环素在牙齿发育期间（怀孕中后期、婴儿和8岁以下儿童）应用时，可在任何骨组织中形成稳定的钙化合物，导致恒齿黄染、牙釉质发育不良和骨生长抑制，故8岁以下小儿不宜用本品。氯霉素对革兰阳性、阴性细菌均有抑制作用，且对后者的作用较强。其中对伤寒杆菌、流感杆菌、副流感杆菌和百日咳杆菌的作用比其他抗生素强，对立克次体感染如斑疹伤寒也有效，但对革兰阳性球菌的作用不及青霉素和四环素。抗菌作用机制是与核蛋白体50S亚基结合，抑制肽酰基转移酶，从而抑制蛋白质合成。
第一节 四环素类抗生素
四环素类抗生素可分为天然品和人工半合成品，天然品有四环素、土霉素、金霉素等，土霉素已少用，四环素也仅用于某些感染性疾病，金霉素仅限于外用。半合成品如多西环素、米诺环素等，有抗菌活性强，耐药菌株少，不良反应轻等优点，正逐步取代天然品，较多为临床选用。本类抗生素均为两性物质，可酸、碱形成盐，但在碱性水溶液中易降解，在酸性水溶液中则较稳定，故临床一般常用其盐酸盐。
“体内过程”
口服易吸收，但不完全且有一定限度，如一次口服超过0.5g，血药浓度并不随剂量增加而升高。其吸收受含多价阳离子的药物、食物（如抗酸药、抗贫血药、牛奶、奶制品）等的妨碍而减少。吸收后分布广泛，能沉积于骨及牙组织内，但不易透过血一脑屏障。主要以原形经肾排泄，有利于尿路感染的治疗。但米诺环素和多西环素经肾排泄较少，肾功能不全时仍可选用。
“作用和临床应用”
四环素类抗菌谱广，其作用机制是抑制蛋白质合成，为快效抑菌剂，高浓度时也有杀菌作用。在常用的四环素类药物中，米诺环素（Minocycline）的抗菌活性最强，多西环素（D0xvcycline）次之，四环素（Tetracycline）最差。
本类抗生素是治疗立克次体感染（斑疹伤寒、恙虫病）、支原体肺炎、衣原体所致鹦鹉热等的首选药，也可作为治疗敏感革兰阳性菌和革兰阴性菌引起的泌尿道、呼吸道、胆道感染等的次选药物。在治疗敏感病原体感染时，米诺环素常作为四环素类中的首选药物。多西环素具有速效、强效和长效的特点，已取代四环素作为各种适应证的首选或次选药物。也是治疗肾功能不全者肾外感染的最安全的一种四环素。四环素则因耐药菌株日益增多等原因，目前主要用做立克次体病，衣原体病、支原体病及螺旋体病的次选药物。
“不良反应与用药观察”
1、胃肠道反应因药物刺激胃黏膜引起上腹部不适，与食物同服可减轻症状。
2、二重感染长期使用广谱抗生素后，敏感菌受到抑制，不敏感菌株大量在体内繁殖，引起新的感染，称为二重感染。多发生在用药后20天内，易发生在老人、儿童或体弱多病者中。常见的有白色念珠菌感染，如鹅口疮、肠炎、阴道炎，可用抗真菌药治疗。还有难辨梭菌引起的假膜性肠炎，严重时可危及生命。应立即停药，并口服万古霉素或甲硝唑给予治疗。
3、对牙齿、骨骼发育的影响四环素能与胚胎和幼儿的骨骼和牙齿中所沉积的钙结合，引起牙釉质变黄和发育不全。也可抑制骨质生成和婴儿的骨骼生长，但停药后可迅速恢复。
4、其他大剂量应用时可造成严重肝脏损害，也能加剧原有的肾功能不全。除多西环素外，肾功能不全的病人不宜使用其他四环素类。这类抗生素可引起过敏反应，但不多见。
“注意事项”
妊娠5个月以上的孕妇、8岁以下儿童禁用。不宜长期应用。
“制剂与用法”
盐酸四环素片剂（胶囊）：0.25g。1.5～2g/d，分3～4次服；8岁以上儿童每日30～40㎎/㎏，分3～4次服。粉针剂：0.5g。1g/d，分1～2次静滴；软膏剂：0.5%～3%5g；眼膏剂：0.5%2.5g、10g。
多西环素片剂：0.25g、0.1g。首剂0.2g。以后0.2g/d，分2次服。8岁以上儿童首剂4㎎/㎏。以后每日4㎎/㎏，分2次服；粉针剂：0.1g。0.1～0.2/d，静滴。
盐酸米诺环素片剂（胶囊）：0.1g。首剂0.2g。以后0.2g/d，分2次（12小时1次）服用；8岁以上儿童首剂4㎎/㎏。以后4㎎/㎏/d，分2次服。
第二节 氯霉素
氯霉素（Chloramphenico1）是由委内瑞拉链丝菌产生的抗生素，现已人工合成。氯霉素在水中溶解度小，易溶于有机溶剂，在酸性和中性溶液中较稳定，遇碱易分解失效。
“体内过程”
口服后吸收迅速而完全，肌内注射吸收缓慢，故本品不宜肌内注射给药。无论口服或静脉注射，均能广泛分布到全身组织和体液中，易透过血一脑脊液屏障，脑脊液中浓度较其他抗生素高。能透过胎盘屏障，也可分泌到乳汁中，还能透过血一眼屏障进人眼组织。90%的药物在肝内与葡糖醛酸结合而灭活，经肾小管分泌排泄。5%、10%的原形药物从肾小球滤过由尿排泄，可在尿中达到有效治疗浓度，用于治疗泌尿系统的感染。
“作用与临床应用”
氯霉素为广谱抗生素，对革兰阴性菌的作用较革兰阳性菌的作用强，革兰阴性菌中淋球菌、脑膜炎球菌、流感杆菌、大肠杆菌、痢疾杆菌，包括伤寒杆菌的沙门菌属等均对其极为敏感；对多种革兰阳性菌、厌氧菌、螺旋体、支原体、衣原体、立克次体等也敏感。但对结核杆菌、各种病毒、真菌、原虫等无效。氯霉素作用机制是抑制细菌蛋白质合成，抑制细菌生长繁殖，高浓度时有杀菌作用。
各种细菌对氯霉素都能产生耐药性，但伤寒杆菌较少见，且耐药性发生缓慢，可自动消失。用于伤寒、副伤寒本品为首选药。常采用口服给药，待体温下降至正常后继续用药10天。但复发率高（10%～20%），复发病例再用氯霉素仍有效。氯霉素对伤寒带菌者无效。氯霉素对流感杆菌引起的脑膜炎效果最佳，但对肺炎球菌、脑膜炎球菌、链球菌、葡萄球菌所致的脑膜炎疗效不如青霉素与磺胺嘧啶，可用于对青霉素和磺胺嘧啶过敏或疗效差的患者。对立克次体感染疗效与四环素类相当。是治疗敏感菌引起的眼内炎、全眼球炎的有效药物。
“不良反应与用药观察”
1、抑制骨髓造血功能这是氯霉素最严重的毒性反应。有两种表现：一种是可逆性抑制，使血细胞减少，尤其是粒细胞减少。该毒性与剂量、疗程有关。一旦发现，应立即停药，可以恢复；另一种是不可逆性抑制，可引起再生障碍性贫血，虽少见，但病死率很高。这种毒性与剂量、疗程无明显关系，为防止此反应，应避免滥用并勤查血象。
2、灰婴综合征主要发生在早产儿和新生儿，当应用氯霉素剂量过大时可引起腹胀、呕吐、面色苍白、发绀、循环衰竭等，称灰婴综合征。该毒性的发生与新生儿尤其是早产儿肝、肾功能发育不全有关。早产儿、新生儿、妊娠末期及哺乳期妇女禁用。
3、其他氯霉素也可产生胃肠反应和二重感染，少数患者可出现皮疹及血管神经性水肿等过敏反应，但都比较轻微。
“制剂与用法”
氯霉素片剂（胶囊）：0.25g。0.75～2g/d，分3～4次服，儿童每日25～50㎎/㎏，分3～4次服。注射剂：0.25g/2ml。1～2g/d，分2次静滴。眼膏：1%、3%。滴眼液：20㎎/8ml。滴耳液：0.25g/10ml。
“师生互动”
题目：关于氯霉素抗菌作用的描述正确的是对G+、G-菌均有抑制作用对伤寒和副伤寒杆菌作用最强对流感杆菌和百l3咳杆菌作用较强D。对结核杆菌、原虫也有效E。作用机制主要是抑制肽酰基转移酶，使肽链不能延伸，从而抑制蛋白质的合成答案：A，B，C，E讨论：应用四环素类药物时，主要注意哪些问题？
“小结”
大环内酯类、林可霉素类、四环素类及氯霉素的抗菌机制制细菌蛋白质合成，达到快效抑菌作用，通常为抑菌剂，高浓度时为杀菌剂。
大环内酯类、林可霉素类、万古霉素类主要对大多数革兰阳性菌作用突出，与青霉素抗菌谱相似，其中万古霉素抗菌机制亦相似青霉素，由于结构的不同，不受到β-内酰胺酶的破坏，故临床上常用于耐青霉素、耐头孢菌素的革兰阳性菌感染及对青霉素过敏的患者。在代表药中红霉素亦可作为治疗支原体肺炎、军团病、弯曲杆菌感染、白喉带菌者的首选药；林可霉素在骨组织浓度高，是金葡菌所致急、慢性骨髓炎及关节感染首选药；万古霉素是克林霉素引起假膜性肠炎的首选药。
四环素类氯霉素都是曾被应用的广谱抗生素，但由于其日益增多的耐药性和严重毒性反应，临床应用受限。四环素目前主要用做立克次体，衣原体，支原体和螺旋体感染的治疗。氯霉素仅用于某些严重感染，如伤寒、副伤寒、细菌性脑膜炎等的治疗。
莫应明
