于是，窝阔台妻乃马真氏脱列哥那皇后欲立自己所生的长子贵由为汗。但贵由在西征时不尊重西征统帅拔都，二人不和，因此，拔都借故不来参加选汗大会，致使选举新汗的忽里台一再推迟。因此，窝阔台汗去世后一直由其妻脱列哥那皇后摄政。
脱列哥那皇后摄政时期，信用其女仆徒思城回回人法提玛，迫害原来窝阔台重用的大臣，使中书右丞相镇海和燕京行台断事官牙老瓦赤被迫逃往窝阔台汗子阔端处避难。中书令耶律楚材也含怨而死。之后，她任用大商人奥都剌合蛮，接替牙老瓦赤的职务，管理汉地政务。
原管理畏兀儿和河中地区政务的马思忽惕伯也逃避到术赤子拔都处。
她又派斡亦剌人阿儿浑去西域，杀死阔里吉思，管理呼罗珊等阿姆河迤南地区的民政和财赋。
脱烈哥那的摄政，使成吉思汗《札撒》遭到废弃，造成法度不一。
诸王“人人都向四方派遣使臣，滥发诏旨牌符；他们四下结党，各自为政”，使蒙古帝国濒于崩溃境地。
1243年，拔都在亦的勒河下游的东岸，建筑了萨莱城（今俄罗斯阿斯特拉罕附近），并以此为都城来统治他占领的地域，拔都的统治区叫钦察汗园，也叫金帐汗国。其疆域东起也儿的石河（今额尔齐斯河），西包斡罗思诸公国。
1246年，窝阔台汗死后第五年，拔都才派其兄弟来参加忽里台，各支宗王在选汗大会上推举贵由为汗。在忽里台上各支宗王还按贵由的提议一致立誓，贵由之后把汗位保留在其家族中。
不过，此次贵由即位在拔都和宗亲们未到前，脱烈哥那和异密们就以自己的权力立了贵由为大汗。拔都对于此事非常恼火，拒绝承认贵由为蒙古大汗。
而且在贵由的父辈，术赤和拖雷平时关系密切，而窝阔台和察合台又关系很好，因此“黄金家族”中就形成了拖雷系和窝阔台系两大派系。两大派系之间虽然表面上拖雷系处于服从地位，但是军事实力和土地臣民又远远超过窝阔台系。父辈的隔阂同样传给了儿子，尤其是拖雷之死，拔都始终认为是窝阔台谋杀的，所以拔都的钦察汗国基本上不服从窝阔台的指挥。
所以，贵由的即位为“黄金家族”内部的纷争埋下了种子。
招抚吐蕃
贵由汗即位不久，脱列哥那去世。贵由汗处死了脱列哥那的亲信法提玛和奥都剌合蛮，又经审讯处死了企图篡位的成吉思汗幼弟铁木哥斡赤斤。任命牙剌瓦赤管理中原，马思忽惕伯仍管理畏兀儿和河中地区，阿儿浑继续管理呼罗珊地区。降旨收回朝廷此前滥发的牌符。
1248年，贵由汗亲自率军西去，至横相兀儿（今新疆乌伦古河上游河曲处）突然死去。一说贵由此行是出征拔都，被拔都派人毒死的。贵由汗在位三年，终年43岁。
尽管贵由汗即位后，未及发动征伐便死去，但蒙古还是在这一时期扩大了帝国版图。其弟阔端在此期间遣使招抚吐蕃，使吐蕃归附了蒙古。
吐蕃在唐代很强盛，与唐朝分庭抗礼，战争中互有胜负。但是，自公元842年赞普朗达玛被刺杀后，吐蕃王朝崩溃。13世纪，蒙古兴起之时，吐蕃后弘期佛教各教派与地方势力结合形成了许多地方政权，互不统属。当时藏传佛教的宁玛派、噶当派、萨迦派、噶举派都有很大的势力和影响。
蒙古贵族征服西夏后，接触到藏传佛教。皇子阔端奉命率军出征四川时注意到了吐蕃，1239年，派遣多达纳波率一支军队进入今青藏地区侦察，得知后藏地区的萨迦派首领萨迦班智达（即衮噶坚赞）学问最好，影响最大，于是派使臣邀请其前来会见。1245年，萨迦班智达派遣两个侄子八思巴和恰那多吉先行，自己沿途与吐蕃各地方首领商议归顺蒙古事宜。
同年，八思巴等人至阔端驻地凉州（西夏西凉府治，今甘肃武威），萨迦班智达于第二年至。由于阔端参加选举贵由汗的忽里台未归，1247年双方才会面。萨迦班智达与阔端议妥了吐蕃归顺蒙古的条件，由萨迦班智达给吐蕃各地僧俗首领写了一封公开信，劝他们接受条件，归顺蒙古。随后各地按蒙古汗廷的要求，造册上报人口及贡赋数字，从此青藏高原归入蒙古统治之下，萨迦派也因此取得了吐蕃宗教领袖的地位。
拖雷家族夺权
贵由汗死后，由皇后斡兀立海迷失摄政。斡兀立海迷失很想把王位传给窝阔台系的一位王子，要么是贵由的侄儿失烈门，或者是传给她与贵由所生的忽察（当时还很年幼）。
但是，作为成吉思汗家族之首的拔都在这些事情上起了主导作用，他决定排除窝阔台系。更准确地说，他与拖雷的遗孀唆鲁禾帖尼联合起来——唆鲁禾帖尼是克烈部人（王罕的侄女），她不但精明，还很明智。在她看来，她家族的转机来到了。她说服拔都提名她与拖雷所生的长子蒙哥为大汗。
拔都作为长支宗王在自己的封地召集了选汗大会，决定推举拖雷长子蒙哥为汗，择日召开忽里台。然而，投票赞成蒙哥的只有术赤和拖雷家族的代表。窝阔台、察合台系诸王不赞同，他们以此会未在蒙古本土召开为由不承认这个决定，拒不赴会。
1251年7月，不顾窝阔台、察合台系诸王的反对，拔都委托他的弟弟别儿哥重新召集了一次库里勒台。别儿哥不顾窝阔台家族的抗议（该家族的成员们拒绝承认他们从王位上被排挤掉），也不顾支持该家族的察合台兀鲁思首领也速蒙哥的抗议，宣布蒙哥为大汗。于是，帝国的统治权最终从窝阔台家族转归拖雷家族。
这次政变相对而言是轻易地获得了成功，其原因在于：蒙哥是强者的典型，与他相比，正统的窝阔台诸王们既年幼又不受尊重。此外，拔都作为成吉思汗家族的长者和长支之首，在王位空缺期间居于一种行使独裁权利的地位。
然而，窝阔台家族被赶下王位和拖雷家族获胜是对正统性的侵犯，主要受害者不可能不进行任何反抗就接受它。被罢黜的窝阔台宗王们（其中最突出的是失烈门）在库里勒台快结束时到达，好像是来对新选出的大汗表示效忠，而实际上似乎是想袭击并推翻新汗。但他们的计划被发觉。他们的卫队被缴械，他们的顾问被处死，其中包括合答黑和镇海。他们自己也被拘捕。
蒙哥严厉地惩罚了这些不幸的堂兄弟们。前摄政皇后斡兀立海迷失被投入水中淹死。蒙哥的弟弟忽必烈暂时救了失烈门，把他带往驻扎在自己封地的蒙军中，但是，后来失烈门还是被蒙哥投入水中淹死。
贵由年幼的儿子忽察被放逐到哈拉和林以西的地区。窝阔台汗之孙海都主动投降，得到赦免。因此，合丹和海都仍保有自己的领地。后来海都举起窝阔台正统性的旗帜，给蒙哥的继承者造成了很大的麻烦。
最后，蒙哥处死了察合台兀鲁思的首领也速蒙哥，他曾站在反对蒙哥的一边，蒙哥以察合台家族的另一个王子、哈刺旭烈兀取代了他。
以后又以哈刺旭烈兀的遗孀、兀鲁忽乃公主继位。察合台的另一个孙子不里被交给拔都，拔都处死了他，因为他在欧洲战争时犯下了反对拔都的罪行。
旭烈兀建立伊利汗国
自从蒙古帝国消灭了花刺子模，征服了东欧各国之后，蒙古帝国的势力范围已扩展到中亚和东欧。1251年，蒙哥继承帝位后，为了扩展领土，而且当时位于伊朗的木剌夷国不肯对蒙古称臣和朝贡，因此蒙古籍此发起第三次西征。因蒙哥集中征服南宋，因而由其弟弟旭烈兀率军进行第三次西征。
1252年，旭烈兀命先锋元帅怯的不花率部先行。次年十月，旭烈兀从蒙古出发，1256年渡阿姆河，与怯的不花军会和。木刺夷国教主鲁克奴丁遣其弟请降，并被迫下今吉儿都怯守将出降，但不肯亲身来见旭烈兀。后来，旭烈兀觉得鲁克奴丁假意投降，便把西征军分为三部，向木刺夷都城麦门底司堡（即现今伊朗剑北部吉兰省内）进军。鲁克赖丁于11月19日投降。12月，西征军进入兰麻撒耳。当时怯的不花军和波斯军攻打兰麻撤耳堡，并将兰麻撤耳攻克。至此，木剌夷国全部被旭烈兀占领。
1257年9月21日，旭烈兀率军向阿拔斯王朝（即现今伊拉克）进攻，命波斯军统帅拜住（绰儿马罕的继任者）率其军为右翼，经毛夕里（伊拉克摩苏尔）南下合围。旭烈兀本想迫使阿拔斯王朝投降，但遭到哈里发谟斯塔辛的傲慢拒绝，旭烈兀的使臣亦受辱逐回。
1258年一月，蒙古诸军抵报达，四面同时猛攻，报达东门先被炮石击毁，官民逃出城者尽被屠杀。二月初，谟斯塔辛遣其子及官员至旭烈兀营求降，但为时已晚，蒙古军继续攻城，谟斯塔辛不得已亲率诸子及大臣们出城投降。蒙古军入城后，肆行焚掠、屠杀十余日，据载，报达军民在蒙古军攻城和城陷后的烧杀中，死难者达八十万人。
不久，哈里发谟斯塔辛父子也被处死。阿拔斯国正式灭亡。1258年，旭烈兀遣使向蒙哥汗报捷，蒙哥汗令其管领阿姆河以西地区。
1259年秋，旭烈兀分兵三路攻入叙利亚，次年一月，破阿勒颇城，叙利亚算端纳昔儿弃大马士革，打算逃亡密昔儿（埃及），后被蒙古军捕获。大马士革长官献城投降。这时，使者送来蒙哥的死讯，旭烈兀率军回波斯，留先锋怯的不花统率二万军队继续征进。七月，密昔儿马木鲁克王朝算端忽秃思（原为大臣，篡位自立），杀蒙古谕降使者，进兵巴勒斯坦。九月，与蒙古军大战于阿音札鲁德，怯的不花战死，蒙古军全军覆没。密昔儿乘胜占领大马士革，并杀蒙古所置官吏，蒙古西征的势头被阻止了。
同年，旭烈兀于波斯等地建立伊利汗国。
兀良合台攻占大理
在派遣旭烈兀西征的同时，蒙哥汗也在准备攻打南宋。但南宋有长江天险可依托，强取不是明智选择。此时，忽必烈建议，进兵大理国，借西南人力物力，形成迂回攻宋之势。
于是，蒙哥汗决定避开宋军主要防线，命长弟忽必烈率军攻打云南的大理政权，以从上游绕过长江天险，迂回攻打南宋。
1253年秋，忽必烈与蒙古将领速不台子兀良合台自驻地六盘山一带率10万军进征，绕过南宋占据的四川南部，从松潘（今四川阿坝藏族自治州松潘）分兵三路，取道吐蕃（现在四川的阿坝、甘孜藏族自治州）地区向大理进发。
1253年冬，蒙古军进入大理境内，派使臣先行至大理招抚，大理国国王段兴智拒绝招降，杀蒙古使臣。随后，段兴智命大理丞相高祥率军防守金沙江沿线，又遣将领高通率一部驻会川，抵御蒙古军。
十二月初，大理军与蒙古中、西两路军对峙。兀良合台部越旦当岭（今云南中甸境）入大理境，招降么些部落（今纳西族），占领三赕（今丽江），从侧后攻击大理军主力。高祥见处境危急，匆忙退兵大理都城，凭坚固守。
大理城东濒洱水（今洱海），西倚点苍山，北、南有龙首、龙尾两关（今上关、下关）为屏障。高祥以重兵据咽喉要地龙首关迎战。
蒙古中、东路军先后渡金沙江与西路军会师于龙首关，合力攻击，全歼大理军主力，乘胜于十二月十五日占领都城。段兴智、高祥潜逃。
忽必烈采纳谋臣姚枢建议，禁止妄杀，安抚百姓，稳定秩序，并遣军攻占附近堡寨，于姚州（今云南姚安北）俘斩高祥。1254年春，忽必烈命兀良合台为总督军事，留云南讨未附诸部，命刘时中为宣抚使治理大理，自率一部班师。
是年秋，兀良合台率军攻占押赤城（今昆明），俘降段兴智，继以段氏领所部兵2万为先锋，攻克未附城寨，占领大理全境。
蒙哥病亡，夹攻南宋无疾而终
忽必烈自大理班师后，回到自己在漠南的驻地。1256年修筑开平城。忽必烈采纳汉族幕僚的建议，在自己陕西京兆一带的封地内推行中原封建制度，使被占地区的经济迅速恢复。但是，忽必烈势力在中原的发展引起蒙哥汗的猜忌，怀疑忽必烈侵吞中原财赋，双方关系一度紧张。后忽必烈主动和解。
同年蒙哥汗发动了征宋战争，兵分两路，命铁木哥斡赤斤孙宗王塔察儿率东路军攻襄阳、两淮，自己率西路军攻四川，命幼弟阿里不哥留守蒙古地方。蒙哥汗打算先集中优势兵力平定西南和中原，对偏安东部的南宋小朝廷的兵力形成压力。同时也希望在西部战役中迅速取胜，迫使宋廷有条件投降，从而减少蒙古人的伤亡损失。
1258年，蒙哥汗率西路军入川，塔察儿率东路军进至长江岸边而还，毫无进展。蒙哥汗改命忽必烈统率东路蒙古、汉军出征南宋。
不过，蒙哥的军队也遇到了巨大的困难。他的进军路线是最艰辛的，要么道路崎岖不平，要么人迹罕至。同时西南地区的酷热令人窒息，山峦起伏的地带易守难攻。骑兵作为蒙古人的主要力量在这次远征中作用不大。天然环境对防御者十分有利，他们利用熟悉地形的有利条件，成功阻止了蒙哥的进军步伐。相反，包围据点，围攻城镇成了这次军事行动的主要内容。虽然蒙古人已经相当熟悉围城战，但是这种军事战术毕竟不是他们的长项。所以，蒙哥不得不在西南耽搁了较长的时间。
1258年3月，蒙哥的军队攻陷了四川重镇成都后，他们的下一个目标是重庆周边地区，这里主要的障碍是合州。南宋将领王坚决心保卫这个城镇，击退蒙古侵略者。他没有被来势汹汹的进攻所吓倒，宁死不投降。结果，蒙哥的军队推进缓慢。
1259年3月，在占领成都一年后，蒙哥召集高级军事将领举行宴会，讨论将来的策略。尽管蒙哥最信赖的幕僚再次表达了保留意见，认为这些地区和蒙古人较早成功占领的地区实在太不同，并强调了疾病和酷热的威胁。然而蒙哥力排众议，表示要坚决推进他的计划，不惜一切代价占领合州。
蒙哥在合州打了五个月。从3月下旬到5月初，他的军队反复攻击这个城镇，但是一点作用都没有。根据史料，双方的伤亡都很惨重。
然而，蒙哥并没有灰心。虽然他坚持继续进攻，但是在五月和六月初，他的军队被暴风雨所阻，无所作为。雨季一结束，他的军队立即发动进攻，但是王坚的军队依然坚如磐石。
这次血腥战斗持续了很长时间，8月11日，蒙哥死于钓鱼山下。
有史料认为他的死是由于进攻合州时所受的箭伤。其他史料，包括《元史》，则断言他死于痢疾。拉施都丁则声称蒙哥死于霍乱。不管原因是什么，蒙哥的死震撼了整个蒙古帝国，并对其未来历史进程产生了深远影响。
在1259年七月，忽必烈率军渡淮河抵达长江北岸，不久蒙哥汗病死，西路军撤回。忽必烈虽得知大汗死讯，仍进兵，突破了南宋长江防线，包围了鄂州（今湖北武汉市武昌）。此时其妻子遣人密报阿里不哥正准备在漠北称汗，忽必烈于是决定撤兵争位。
恰在此时南宋权臣贾似道派遣议和使臣来到忽必烈军营，提出划江南为界，岁奉银20万两、绢20万匹，忽必烈立即与南宋达成和议，留张节率偏师接应自云南东来策应的兀良合台军，自己率军北归。
不久，兀良合台率部在鄂州与张节会师北还。
