（第二十九节）非小细胞肺癌的新辅助化疗
一、前沿学术综述
肺癌分非小细胞肺癌（NSCLC）与小细胞肺癌（SCLC），其中非小细胞肺癌占75%—80%。肺癌的早期诊断较为困难，确诊时仅有1/3的非小细胞肺癌能够手术切除，其中还包括一部分的勉强切除或不完全性切除。对于中早期可手术患者，外科手术是首选治疗方法。但就单纯手术而言，自1933年首例的肺癌切除术开始，经过多年的发展，尽管肺癌外科治疗的经验不断积累，手术技巧不断完善，但肺癌手术治疗的效果却没有明显改变。总的术后5年生存率在30%—40%，10年生存率在20%左右徘徊。治疗失败的原因主要为远处转移。由于手术治疗本身存在局限性，迫使人们探讨联合其他的治疗手段，如化疗能否提高肺癌手术治疗效果的问题。
2003年，国际肺癌辅助化疗在美国临床肿瘤会议（ASCO）上报道了对1867例非小细胞肺癌患者的研究结果：手术后使用含铂药物进行辅助化疗的患者与没有进行化疗的患者相比较，5年生存率分别为44%和40%，从而可以证明化疗可以改善疗效，但23%的患者有比较明显的毒性反应。
到了2004年，加拿大国立癌症研究所的研究报道，482例Ib期和II期非小细胞肺癌患者，诺维本加顺铂化疗与不化疗相比，5年生存率分别为69%和54%，化疗组的5年生存率提高了15%。同年，美国报道，在344例患者中，手术后使用卡铂加泰素治疗者，4年生存率为71%，比不化疗者提高了12%。
2005年，关于肺癌的临床研究，靶向药物吉非替尼、埃罗替尼（erlotinib）与表皮生长因子受体（EGFR）的关系，靶向抗体与化疗药物联用的新突破，化疗方案的个体化选择，辅助化疗和新辅助化疗新证据的发现，用“多姿多彩”来形容一点也不为过。
现在，非小细胞肺癌化疗已经初步形成共识，通常采用顺铂加泰索帝、紫杉醇、健择、诺维本中的一种。根据患者的具体情况，选择不同的组合，可以达到提高疗效，降低毒性反应的目的。特别是出现了靶向药物，其作用机制与传统化疗药物不同。传统化疗药物属于细胞毒性药物，是通过毒性杀死肿瘤细胞，但同时不可避免会伤害正常细胞。而靶向药物进入肿瘤细胞后，可以通过特异性阻断表皮生长因子受体的通路，抑制肿瘤细胞的增殖、浸润、转移，不良反应轻，患者可以很好耐受。随着对NSCLC辅助化疗的不断肯定，有关术前化疗的研究再次引起人们的注意。目前，新辅助化疗倍受重视，这在一定程度上代表了一种趋势和方向。主要适用于病变范围大，估计手术不能完全切除的IIIa或IIIb期的NSCLC，通过化疗可以创造手术条件，使不能手术者变为可手术者。
1.新辅助化疗理念
新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy）也称诱导化疗（inductionchemotherapy）或术前化疗（preoperativechemotherapy），是希望通过术前化疗缩小肿瘤以提高完全切除率，同时通过减少微转移而提高长期生存率的化疗方法。外科治疗作为一种局部治疗手段以全或无的方式清除肿瘤组织，但对于临床肺癌可能存在的隐匿性病变或微小转移病变显得无能为力。所谓微转移是指用常规病理学方法不能检出的恶性肿瘤转移，微转移的肿瘤细胞常以单个或微小细胞团的形式存在于非小细胞肺癌中，恶性细胞转移播散可能发生在原发肿瘤的早期。新辅助化疗是在局部治疗前的化学治疗，是在最早时间应用药物治疗的特殊策略，目前已成为许多实体肿瘤多学科治疗体系中的一个重要组成部分。
2.新辅助化疗的理论意义
术前化疗理论上有诸多优势。有效的化疗可以控制并缩小原发肿瘤，降低临床分期，提高手术切除率。有研究提示原发肿瘤可产生血管形成抑制物，在有效的化疗前切除原发肿瘤，会促使肿瘤新血管形成而导致微小转移灶的生长，术前化疗则能消灭临床常规检测手段检测不到的微小转移灶，避免体内潜伏的微小转移灶在原发肿瘤切除后由于体内肿瘤量减少而加速增殖，并可使肿瘤细胞活力降低，一定程度上减少术中或术后远处播散的机会，从而减少术后复发和远处转移。另外，我们还能从新辅助化疗患者手术切除的肿瘤标本中了解化疗的敏感性，通过评估最初治疗方案对原发肿瘤的疗效，为以后辅助用药提供指导。术前化疗作为防止抗药的方法也可能起着重要作用，在肿瘤中存在抗药的细胞，肿瘤负荷小时开始化疗，常常没有抗药现象出现，术前化疗可以消灭敏感的肿瘤细胞，然后手术切除包括不敏感的肿瘤细胞。
3.新辅助化疗的可行性研究
目前有较多临床试验证实术前化疗或放疗有助于改善III期NSCLC患者的生存状态。法国Depierre等完成的355例早期非小细胞肺癌术前化疗的III期临床随机对照试验，比较了术前2个周期的MIP方案+手术与单独手术在临床Ib、II和III期NSCLC患者中的作用。应用术前化疗其中位生存期有所提高，为37个月对26个月，P＝0.15，而且术前化疗组的无病进展期明显延长（P＝0.033）；I、II期患者的死亡危险明显下降［危险比为0.68（95%CI为0.49—0.96），P＝0.027］。其他早期NSCLC诱导化疗的研究目前仍在进行中。Bimod ality 肺肿瘤组进行的一个II期临床试验，评估了术前泰素+伯尔定化疗的可行性及安全性，以进一步提高生存率。几乎所有的病人都完成了计划的诱导化疗，而不到一半的病人完成了术后化疗。Pisters报道了迄今为止最大规模的一项有关术前化疗的S9900研究结果，这也是人们一直在关注的由西南肿瘤协作组（SWOG）牵头，美国肿瘤外科学会协作组（ACOSOG）、ECOG、美国中北部肿瘤治疗协作组（NCCTG）和美国放射治疗协作组（RTOG）等多家协作组织共同参加的研究，该研究的入组对象为Ib—IIIa（T3N0~1非N2）期NSCLC患者，原预计入组600例，因辅助化疗已有阳性结果，再用单独手术作为对照不符合伦理学原则，因此尽管尚未达到入组例数，该研究仍然于2004年7月提前结束入组。共有354例患者入组，其中180例入组术前化疗，174例入组单独手术，最后确定的例数为335例。术前化疗方案为紫杉醇225mg/m2/3小时，卡铂AUC＝6，3周重复，共3周期。手术至少为肺叶+纵隔淋巴结采样术。77%的患者完成术前3周期的化疗，治疗相关死亡在化疗组为3例，化疗组术后30天死亡者6例，单手术组4例。术前化疗组2年生存率为68%，单手术组64%，尽管差异无统计学意义，但显示了术前化疗对患者预后有利。
二、临床问题
关于新辅助化疗的介绍
（1）为何要采用新辅助化疗：主要是基于以下的原因：（1）新辅助化疗可减少原发肿瘤的肿瘤负荷，使随后进行的局部（手术）治疗更有可能获得成功；（2）新辅助化疗能够控制原本通过局部治疗所不能控制的病灶；（3）通过术前减少癌细胞的数量，可相应减少耐药细胞株的数量，减少手术过程中的血源播散和局部种植的发生率；（4）动物实验证实，术前给予全身化疗可以大大减少术后潜在转移灶的发生率；（5）新辅助化疗的治疗效果可通过手术从病理上得到验证，并能对随后的治疗提供指导性的指标（如分期、耐药、预后等相关的指标）；（6）新辅助化疗有效的病例，由于病灶的缩小，能够使手术范围相对缩小，有利于在手术中最大限度保留正常肺组织。
（2）新辅助化疗有何不利因素：在进行新辅助化疗时，人们普遍担心化疗的毒副反应会增加围手术期风险，如增加治疗费用、术后死亡率，并发症的发生率也相对增高；若化疗失败，疾病进展，手术机会可能会错过。对新辅助化疗无效的患者可能会相对延误局部治疗的时间和增加治疗的难度。有研究显示，新辅助化疗时，出现疾病进展的发生率只有7%，缓解率高达65%，提示绝大多数患者可以从新辅助化疗中获益，进行新辅助化疗不会耽误手术的机会。多数研究发现，新辅助化疗的手术并发症与死亡率没有明显增加，术后死亡率为0—7.8%，并发症主要为脓胸和支气管胸膜瘘。SloanKettering癌症中心的研究者发现，诱导化疗后只有右全肺切除者的手术风险会有所增加。另有研究材料证实，以DDP为主的化疗方案能够潜在地改变III期NSCLC的自然病史、缩短病期，新辅助化疗后有8%—21%的手术后病理获组织学完全缓解率，部分病人获得3年及5年生存率。这些资料反映出新辅助化疗对III期NSCLC的治疗具有可取之处，利大于弊。目前，根据许多III期及II期临床研究结果，对于IIIa期病人采用诱导化疗是合适的。新辅助化疗一般不耽误手术机会，不增加手术风险，安全性好。
（3）术前化疗的地位：关于术前化疗的研究还有Scagliotti 牵头的CHESTIII期临床试验，该研究比较了术前3周期吉西他滨/顺铂化疗+手术与单独手术的疗效，原计划入组700例，因被认为不符合伦理学而提前终止。2000年9月至2004年12月，来自欧洲44个中心共267例病人被随机分入单独手术组（141例）和术前化疗组（126例）。
结果显示，术前化疗组的有效率为32.5%（21.1%不能评价），完成术前3个周期化疗的病人为79.4%，术前化疗组和单独手术组6个月无复发生存率分别为89.1%和79.6%。术前化疗的地位目前没有术后化疗那么明确，而且可能也较难明确，因为大部分研究因伦理问题而被迫停止。未来的方向应是进行比较术前化疗与术后化疗的随机对照研究。
（4）新辅助化疗的疗程多久为宜：新辅助化疗是在手术前给予辅助化疗。手术前给予辅助化疗的时间不可能太长，文献报道1—3个周期都有，一般给2—3个周期，结束后3—4周手术。它的作用机制不同于手术后6—12个周期的辅助化疗，因此，不称为术前辅助化疗，而称为新辅助化疗或诱导化疗。化疗开始越早，产生抗药性的机会越少。由于目前尚不能肯定新辅助化疗能否代替辅助化疗，因此手术后仍需给予辅助化疗，以保证疗效。
（5）哪些人适合新辅助化疗：目前对于术前明确的T1~2N2M0的IIIa期及部分IIIb期非小细胞肺癌，建议采用新辅助化疗。多数研究报告认为术前新辅助化疗是安全有效的，也有研究对I、II期NSCLC也进行新辅助化疗，结果发现对I、II、IIIa期的患者生存都有显著益处，并可增加III期患者手术切除的机会。
（6）新辅助化疗前肺癌的诊断分期的必要性：20世纪70年代，用于分期的唯一手段是胸部X线。虽然大量研究证实CT能发现肺内孤立性病灶，但无法证明其是否发生淋巴结转移。从20世纪70年代末至今，胸部CT依然是最广泛用于分期的影像学检查手段。文献报道，正电子发射断层扫描（PET）评估纵隔淋巴结的敏感性和特异性均较CT高，可避免20%不必要的剖胸手术，但假阳性和假阴性仍然存在。各种有创检查技术（经支气管镜针吸活检、内镜超声、纵隔镜检查术、胸腔镜检查术和胸针吸活检术等）在肺癌分期的应用中已取得很大进展，但纵隔镜仍是目前诊断分期的金标准。
美国国家综合癌症中心联盟（nationalcomprehensivecancernet work，NCCN）是制定美国肿瘤临床指引的专业组织，在美国和全球肿瘤界享有非常高的地位和权威性，很多国家均以其指定的各种肿瘤的临床指引为标准来进行临床研究及治疗肿瘤病人，其制定的“非小细胞肺癌临床指引”，具有简明、清晰路线图的特点，在临床上具有很好的实用性。NCCN指引中，IIIa期NCCN指引中行纵隔镜检查，目的是明确病理诊断N2。N2阳性、脑MRI、骨扫描阴性，则行术前新辅助化疗或+放疗；无进展则手术，有进展则放疗（限未放疗者）或+化疗。术前新辅助化疗实际执行有一定困难，一是因纵隔镜是有创检查，二是新辅助化疗治疗周期长、费用高，且有疾病进展影响手术时机之忧。
但新辅助化疗能够降级肿瘤分期，提高手术完全切除率，术前减少癌细胞的数量，可相应减少耐药细胞株的数量，减少手术过程中的血源播散和局部种植发生率；其治疗效果可通过手术从病理上得到验证，并能够对随后的治疗提供指导性的指标（如分期、耐药、预后等）。国外多位作者报道IIIa期新辅助化疗+手术与单一手术的随机对照研究结果显示前者手术切除率、中位生存期、3年生存率均有提高。但无论新辅助化疗+手术，还是手术治疗，IIIa期肺癌术后均仍需辅助化疗。
（7）新辅助化疗的常用方案有哪些：新辅助化疗以MVP方案为主，目前所报告的新辅助化疗基本采用的是MVP、NP、MNP等方案，有较多研究获得了明显疗效及相当程度的病理学完全缓解率。这些年由于铂类化合物及其他新药（如紫杉醇Taxol、去甲长春花碱NVB、表阿霉素EPI、盐酸喜树碱CPT11等）在化疗中广泛应用，化疗疗效较前不断提高，国际上还又开始重新认识干细胞支持下的高剂量化疗。
（8）新辅助化疗方案的进展：对于NSCLC联合化疗的短期疗效（缓解率）并不意味着长期生存率的提高。因此，化疗剂量并非愈高愈好，近年来，铂类化疗剂量已由原来最高的80—100mg/m2，逐渐改为采用70—80mg/m2。不少研究显示，第3代含铂类化疗方案如健择+顺铂方案等与第二代化疗方案相比（MVP、EP、MAP等），在短期疗效上未见统计学意义上的差别，但在改善生活质量、中位生存时间、肿瘤进展时间、1年及2年生存率上均优于老方案。
