该书由世界多位知名专家及一些有关学说的提出者撰写，书中全面回顾了临床处理急（慢）性胰腺炎时所遇到的挑战，并从基础科学的角度对这些治疗策略进行了解释，提出了这些疾病最新的病理生理学、流行病学观点和临床诊断及治疗策略，对临床工作中的一些棘手的问题也做了细致的阐述。该书由胰腺学组副组长郭克建教授主翻译。
（第十节）胰腺癌
一、前沿学术综述
1.胰腺癌的分子生物学
近年来，随着分子生物学的广泛应用，在胰腺癌的基因和分子水平上有了许多新的认识，可以概括为：（1）癌基因的激活，包括Kras基因，CerbB2等；（2）抑癌基因的失活，包括p53，p16，DPC4等；（3）生长因子的过度表达和信号转导途径异常，包括表皮生长因子（ECG），转化生长因子β（TGFβ），转化生长因子α（TGFα）等。
胰腺疾病患者的胰液中，Kras基因和p53基因的检测对术前胰腺良恶性疾病的判断有一定的价值，而粪便中Kras基因和p53基因的联合检测对筛选胰腺癌可能具有一定的帮助。DPC4基因的失活是近年来胰腺癌研究的另一个热点，在胰腺癌患者中，50%存在着该基因的失活，从而影响TGF家族的信号转导，使其不能有效发挥抗增殖的作用。除此之外，一些生长因子及其受体，以及组织金属蛋白酶（TIM）等的异常对胰腺癌的发病也起促进作用。
2.胰腺癌的生物学特性
随着对胰腺癌研究的深入，了解到其远期疗效差的原因是由于肿瘤本身的生物学特性所决定的。肿瘤细胞除了向胰内组织浸润及在胰管内飘浮种植形成多中心肿瘤外，最主要的是其淋巴结转移和胰外浸润，从而给手术切除的彻底性带来很大困难。淋巴结转移的特点是：（1）早期转移，直径为2cm的小肿瘤就可有30%—50%的病例淋巴结有转移；（2）转移的方向是胰头前上下组有20%—25%的转移，胰头后上下组有30%—40%，而肝门及肝总动脉、肠系膜根部及腹主动脉旁淋巴结的转移达60%之多。肿瘤浸润的特点是沿神经束扩散，肿瘤细胞可沿神经束膜浸润，进入束间隙蔓延，并透到膜外形成瘤灶。
这种转移多见于与肠系膜上动脉并行的神经丛及腹主动脉周围神经丛，并向腹膜后浸润。行Whipple术时，胰头周围的淋巴结与软组织易于一并切除，但廓清肝门处及后腹膜血管周围神经丛和淋巴结是手术的难点，并且在目前已经成为引起高度重视的热点问题之一，也是大多数扩大手术切除的重点。而术后肿瘤的残留是影响远期预后的最主要因素。当然，除了手术因素外，肿瘤的分期、肿瘤细胞本身的染色体倍体改变，促癌基因、抑癌基因的突变和缺失以及术后的辅助治疗等亦是影响预后的因素。
3.胰腺癌生物标记物的研究
近期国外主要通过收集血清和胰液从以下三个方面进行研究：
（1）DNA方面，检测肿瘤特异的DNA改变，如基因组DNA的突变，CpG 岛的甲基化和线粒体DNA突变；（2）RNA方面，鉴定通过表达基因的mRNA水平，如CA系列蛋白的mRNA、端粒酶反转录酶亚单位等；（3）蛋白质方面，鉴定出肿瘤基因表达的真正称为肿瘤标记物的蛋白质。
4.胰腺癌的新靶点治疗
这是一类仍处在研究阶段但有一定前景的药物。分子靶向药物包括金属蛋白酶抑制剂Marimastat，针对RAS/Raf/MEK/ERK信号传导路径中的MEK抑制剂CI1040等。这些药物的共同特点是对正常细胞影响较小，毒性轻微，起效慢。推测对提高生存质量，早中期病例术后疗效稳定和延长生存期方面会起到一定作用，而对近期有效率的提高不会有大的帮助。
二、临床问题
1.如何早期诊断胰腺癌
胰腺癌的早期诊断仍旧困难，但就目前而言只有早期得到诊断的病例，才有可能得到较好的预后及治疗效果。中华医学会胰腺外科学组特别重视如下的胰腺癌高危人群：（1）年龄＞40岁，有上腹部非特异性不适；（2）有胰腺癌家族史者；（3）突发糖尿病者，特别是不典型糖尿病，年龄在60岁以上，缺乏家族史，无肥胖，很快形成胰岛素抵抗者（40%的胰腺癌患者在确诊时伴有糖尿病）；（4）目前认为慢性胰腺炎在小部分患者中是一个重要的癌前病变，特别是慢性家族性胰腺炎和慢性钙化性胰腺炎；（5）导管内乳头状黏液瘤亦属癌前病变；（6）患有家族性腺瘤息肉病者；（7）良性病变行远端胃大部切除者，特别是术后20年以上的人群；（8）吸烟、大量饮酒，以及长期接触有害化学物质等均是胰腺癌的高危因素。对临床上怀疑胰腺癌的患者和胰腺癌的高危人群，应首选无创性检查手段进行筛查，如B超、CT、MRI、MRCP和血清学肿瘤标记物等。肿瘤标记物的联合检测与影像学检查结果相结合，可提高阳性率，有助于胰腺癌早期诊断。利用ERCP检查收集纯胰液，刷取脱落细胞行细胞学检查、癌基因突变和肿瘤标记物检测，是近年来胰腺癌早期诊断的一项重要进展，能显著提高早期胰腺癌的检出率。外周血浆中Kras基因突变的检测具有创伤小、快速准确、可重复性好的优点，可用于胰腺癌高危人群的筛选，有可能为胰腺癌早期诊断开辟新的前景。另外，对于早期胰腺癌的诊断，一个较为重要的线索就是重视对糖尿病患者的筛查，因为在糖尿病患病人群中的胰腺癌发病率高于普通人群约300倍。
2.胰腺癌血清肿瘤标志物诊断的意义
近年来医学界对胰腺癌肿瘤标志物进行了大量的研究，至今仍未找到一种对胰腺癌特别是早期胰腺癌有足够敏感性、特异性的肿瘤标志物以进行肿瘤筛查。CA199是目前诊断胰腺癌最常用的标志物，但其敏感性、特异性均不高，特别是良性胆管炎患者的CA199可以显著升高。CA199对于早期胰腺癌敏感性较低，直径≤2cm的T1期肿瘤其阳性率仅有37.5%。CEA是一种传统的胰腺癌肿瘤标志物，在胰腺癌患者血清中有较高的表达率（50%—85%），但其在胃肠道肿瘤、呼吸系统肿瘤、神经系统肿瘤中皆升高，特异性较差。CA199与CEA联合应用可提高早期胰腺癌的检出率。其他肿瘤标志物如CA50、CA242、CA494等对胰腺癌的诊断均不优于CA199。尽管胰腺癌的血清和基因标志物研究很多，但目前尚缺乏具有高度敏感性、高度特异性和准确性的标志物。
3.胰腺癌的基因诊断有哪些
Kras基因的突变与胰腺癌的关系最为密切。75%—100%的胰腺癌中存在着Kras基因第12密码子的点突变，是胰腺癌发生中的早期事件，因此检测胰液或刷取脱落细胞中Kras基因突变可用于胰腺癌的早期诊断。另外，端粒酶的异常激活与肿瘤的发生发展密切相关，近年来通过检测胰液中端粒酶活性诊断胰腺癌的研究也有了很大进展。
4.怎样选择胰腺癌的影像学诊断方法
近10年来影像学技术飞速发展，使早期胰腺癌的检出成为可能。
B超检查具有简便、经济、无创、无痛的特点，是首选的诊断方法。但B超检查的结果与检查者的经验有密切关系，而且受肠道气体的干扰较大，有时无法清楚显示胰腺全貌，特别对于小胰癌或早期胰腺癌诊断仍较困难。螺旋CT图像伪影少，成像质量高、速度快，增强后动脉相显示更清楚，可用于胰腺癌术前有无血管侵犯及转移的判断，但螺旋CT对肝脏微小转移的诊断率较低。MRCP也是一种无创的检查手段，好的MRCP图像能清楚反映胰胆管全貌，但在胰腺癌早期诊断方面还不能取代ERCP。此外，许多新的影像学检查手段已逐渐开始应用于胰腺癌的早期诊断，CT、MRI灌注成像技术能定量测定组织的血流灌注值，能获知正常组织和病变组织血流灌注上存在的差别，由此判断病变的病理特点，从而在肿瘤出现形态改变之前就能获得诊断。
磁共振弥散加权成像（DWI）是利用MRI的特殊序列观察活体组织中水分子的微观扩散运动的一种成像方法，对组织和病理的研究深入到更微观的水平。肿瘤的分子成像研究也是未来发展的趋势和热点，如核素成像、MR 技术的基因表达成像和近红外线荧光成像均可在分子水平上研究肿瘤的生长情况。内镜超声检查术（EUS）对胰腺肿瘤的诊断和鉴别诊断提供了一种有价值的新方法。EUS对胰腺肿瘤的显示率高，尤其是小胰癌的显示较清楚。胰管内超声（IDUS）能显示主胰管及胰实质，其敏感性和特异性均高于EUS和CT。EUS引导下细针穿刺活检术是获取胰腺组织的最佳手段。IDUS及胰管内三维超声成像技术能显示胰腺实质＜1cm的病灶甚至原位癌。彩色多普勒超声内镜（ECDUS）能准确显示胰腺血流，为诊断、鉴别诊断胰腺占位和选择治疗方法提供信息。
5.如何进行胰腺癌的术前评估
对于确诊的胰腺癌患者，进行有效的术前可切除性评估可以更好地了解疾病的发展程度，避免不必要的手术探查。临床常用的有多排螺旋CT、超声内镜和选择性血管造影，术前可切除性评估的准确率达90%左右。腹腔镜检查主要用于没有胆道和消化道梗阻的胰腺癌可切除性的进一步评估，可以发现CT和血管造影无法发现的肝脏微小转移灶和腹膜转移，避免不必要的开腹手术。目前认为有以下征象的肿瘤是不可切除的：（1）有远处器官广泛转移；（2）腹膜后淋巴结广泛肿大；（3）腹腔干、肠系膜上动脉、肝总动脉显示不清；（4）肿块较大且包绕大血管；（5）血管狭窄范围广泛，内膜破坏或癌栓形成，血管腔闭塞；（6）有广泛血管增生或门静脉及其属支海绵变征象等。
6.黄疸病人是否需要进行术前胆管引流
黄疸是增加手术并发症的不利因素，术前胆管引流能够降低黄疸，分为体外及体内引流。体外胆管引流的缺点是胆汁流失及细菌进入无菌的胆管系统，胆管感染机会大为增加。体内胆管引流的缺点是引起胆管周边的反应和纤维化，增加手术的困难及胆管感染机会。是否需要进行术前引流以降低黄疸是一个具有争议性的问题。荷兰阿姆斯特丹的荟萃分析显示，术前胆管引流无益。美国纽约史隆凯腾癌症中心的研究显示，术前胆管引流增加胰十二指肠切除后的并发症及死亡率。同时，在术中取出的胆汁培养出的细菌，与术后胆管感染时培养出的细菌相似。美国约翰霍普金斯大学医学院的研究显示，术前胆管引流只会增加术后的感染率，但不会增加其他胰十二指肠切除后的并发症及死亡率。因此目前多不主张对黄疸病人进行术前胆管引流。
7.胰腺癌手术包括哪些术式
（1）胰十二指肠切除术（PD）：自从1935年Whipple发明了两步法PD以来，经过几十年的发展，已成为治疗胰腺癌的标准术式。该手术切除范围包括胰头（含钩突）、远端胃、十二指肠、上段空肠、胆囊和胆总管，清除相关淋巴结，并将胰、胆和胃与空肠重建（图101）。目前，PD的手术死亡率及严重并发症发生率已经从20世纪70年代的20%—40%、40%—60%分别降低到5%、10%左右。手术的安全性已经有了很大的提高，但远期疗效仍不能令人满意。如何提高PD术后长期生存率是外科医师一直在探讨的问题。
（2）扩大的胰腺癌根治术：其主要是根据肿瘤的侵及范围在PD的基础上适当扩大手术的切除范围、广泛的淋巴结清扫以及受累的肠系膜上静脉门静脉的切除。
（3）保留幽门的胰十二指肠切除术（PPPD）：PPPD由Watson在1944年首先报道，该术式在传统PD的基础上保留了幽门，从而减少了胃切除后的并发症，保留了胃的存储功能并且可以使胃肠激素的水平维持在术前水平。
在医学文献中，有许多研究比较PPPD和PD的成效、手术并发症和死亡率。可是研究结果十分矛盾，还不能得出最终结论。有三个前瞻随机控制性研究对这两种胰十二指肠切除术进行比较：（1）中国台湾的研究（16人接受PPPD对照15人接受PD）显示，手术时间、术中出血量、输血量、手术并发症和死亡率，两组患者比较差异无显著性，只是接受PPPD的患者有较多的胃排空时迟缓；（2）瑞士伯恩的研究（37人接受PPPD对照40人接受PD）显示，接受PD的病人组手术时间较短、术中出血量较少和输血量较少，但是，病人出现较多的并发症，在胃排空时迟缓、手术死亡率和预后方面，两组患者无显著性差异；（3）荷兰的多试验中心随机控制性研究（87人接受PPPD对照83人接受PD）显示，在手术时间、术中出血量、胃排空时迟缓、手术并发症、死亡率和预后方面均无显著性差异。
（4）全胰切除术（TP）：TP是在PD的基础上，切除远端胰腺及脾，同时清扫胃左动脉、脾动脉、腹腔干周围的淋巴结，并将肝管与空肠吻合。全胰切除可以彻底清除癌灶及胰腺周围淋巴结，且无发生胰瘘的危险，理论上可以提高患者的生存率。但有报道显示，全胰切除术并不能提高胰腺癌患者的生存率。另外，全胰切除可以带来很多代谢及营养并发症也使全胰切除术的应用受到了质疑。
（5）腹腔镜在胰腺癌治疗中的应用：由于胰腺周围解剖复杂，因此腹腔镜胰十二指肠切除术的效果并不理想，其相对于开腹手术，无论在手术时间、并发症发生率及住院时间等方面都没有表现出优势。
目前，腹腔镜在胰腺癌治疗方面的应用主要包括：（1）胰腺癌的分期及可切除性评价；（2）晚期胰腺癌的姑息治疗。应用腹腔镜及腹腔镜超声对胰腺癌进行分期和可切除性评价的敏感性及准确性高，可避免不必要的剖腹探查。
8.范围广泛的淋巴结切除对患者是否有益处
