初平四年，在这一年发生了太多的事情。
右北平太守郑勇连夺渔阳等四城，势力大增。又内安民心，外联袁绍，隐隐然已成一方诸侯。
同样在这一年，为了消灭袁绍的盟友曹操，袁术联同朝廷任命的兖州刺史金尚挥军攻击兖州。袁术屯军于封丘，之后又有黑山贼的余部以及匈奴于扶罗等助战，与曹操战于匡亭，但是大败。袁术退保雍丘，南回寿春，守将陈瑀不让其入城，袁术退守阴陵，集合军队攻击陈瑀，陈瑀逃回下邳。
袁术又率领余部前往九江郡，杀死了扬州刺史陈温而自领扬州牧，又兼称徐州伯。李傕入长安后，想交结袁术为援，于是授左将军，假节，进封阳翟侯。
袁术和陶谦的联盟开始出现了严重问题。
由于这次军事行动的失败，另一方面孙坚死后，其子孙策还葬其父曲阿，乃渡江居徐州广陵之江都，结交起徐州士人起来。连昔日大将军何进、太仆朱儁、司空荀爽三府辟为掾，皆称疾不就的广陵名士张纮都为其所用。孙策虽为故人之子，可在陶谦的地盘上收罗人才，陶谦当然不满。于是施加压力把孙策赶回曲阿。
孙策遂投袁术于寿春。而袁术惨败兖州，南走扬州，竟然自称起比“徐州刺史”更大的“徐州伯”来了，摆明了占据徐州之意。
对付袁术可没对付孙坚那么容易，陶谦于是听从赵昱、王郎的建议，遣使闲行，奉贡长安，当时四方诸侯都不买李傕、郭汜的账，陶谦如此，两人自然是大喜，再加有朱儁在朝，长安迁陶谦为“徐州牧”，加安东将军，封溧阳侯。
而孙策虽归袁术，但其母尚在江都，孙策遣吕范迎之。陶谦却说吕范为袁术侦伺，命令江都县掠考吕范，幸好吕范亲客健儿篡取其以归。陶谦谓吕范为袁氏觇候，袁陶两家已经是明和暗不合，甚至处于决裂状态。
当时公孙瓒遁入幽州，闭门不出，袁术又南下扬州，图谋徐州，陶谦和其联盟等于名存实亡，为保护徐州，陶谦只有交好袁绍曹操。
而曹操的父亲曹嵩当时正好避乱于琅邪，琅琊为徐州势力范围，曹嵩之一举一动必难逃陶谦之手。曹操派遣迎其父的人为泰山太守应劭，应劭为初平三年陶谦联合豪杰，同讨李傕时一员，和陶谦关系非浅。
曹嵩自琅琊赴兖州，必经泰山郡华、费两县。初平四年，下邳阙宣聚众数千人，自称天子；下邳为当时徐州州治，陶谦一直虚以委蛇、与其合从，与共举兵，取泰山华、费，略任城，后遂杀之，而并其众。
曹嵩曾贿赂中官及输西园钱一亿万，故位至太尉，家财可称亿万，在去兖州途中光家财就装了百馀辆车招摇过市。而华、费一地的陶谦军正多是阙宣余党，看见这大宗钱财怎能不心动，更且招安不久贼性未泯。于是利字当头，磨刀霍霍，曹嵩一家顿时身首两分，魂归黄泉。
曹嵩和曹操的弟弟曹德都被杀死，携带的上百车财物也被劫掠一空。
曹嵩一死，护送之应劭，弃官北逃。一切罪行自然归咎于陶谦。加上曹操早就准备夺取徐州，父亲和弟弟的死正是一个绝好的借口，于是，徐州之战无可避免！
初平四年秋，曹操起兵讨伐陶谦，袁绍使朱灵督三营助之，而曹军之“青州军”，正是由昔日被陶谦赶出徐州的青徐黄巾。
在曹操骑兵讨伐陶谦之后，右北平太守、破虏将军、都亭侯郑勇，以麾下猛将赵云为主将，张辽为先锋，遣两千人助战。
得到了袁绍、郑勇的帮助，曹操大喜。
但袁绍和郑勇都知道，报仇是曹操私人的事情，自己不便深入插手，因此无论是朱灵，还是赵云、张辽，都只是起到一个牵制作用。
曹军上报新仇，下记旧恨，势不可当！
曹操大军先后攻拔十余城，曹将于禁攻克广威，沿泗水直至彭城。前锋曹仁别攻陶谦部将吕由，破之后还与曹操合兵。
陶谦引军迎之，彭城一场大战。
面对上下眼珠子都快冒血的曹军，陶谦军大败，其只得逃离彭城，退保东海郯城据守，曹操乘机又破彭城，傅阳。初京、雒，三辅因遭先后遭董卓、李傕之乱，民流移东出，依附陶谦，多在彭城间，此次遇操军所至，皆遭杀戮。
其后曹操向东北攻费、华、即墨、开阳，陶谦于郯城一面遣别将救援被曹军围攻诸县，一面飞书遣使告急于青州刺史田楷。救援各县的援军却被曹仁骑兵击破，开阳赖有藏霸等守城，得以幸免。
但曹操大军兵锋直至郯城。所幸城池坚固，曹操攻之不下。是时青州刺史田楷与平原相刘备带兵救援徐州，陶谦以丹杨兵四千送给刘备。
陶谦帅其众军郯城西南武原县，曹操不能攻破，转而引军渡过泗水，南破取虑、雎陵、夏丘三县，皆屠之，鸡犬亦尽，墟邑中看不到一个活人！
经此大难，曹操军凡杀男女数十万人，鸡犬无余，泗水为之不流，五县彭城、傅阳、取虑、雎陵、夏丘被杀戮一空，徐州五郡，琅琊、东海、下邳、彭城尽为曹军光顾，惟有南之广陵未遭兵灾。
那知祸不单行，陶谦同乡下邳相笮融因惧曹操，带领男女万人，马三千匹，南走广陵，广陵太守赵昱待以宾礼。怎料笮融垂涎广陵资货，酒酣耳热之际，一刀杀了赵昱，放兵大掠，广陵为之一空。
数月之间，五郡崩坏，陶谦数载辛劳，尽为丘墟，徐州顿由好好乐土翻做修罗场。
兴平元年二月，曹操亦因兵粮告尽，终得退兵。陶谦表刘备为豫州刺史，屯小沛。
但是，徐州之战这不过是刚刚开始而已。
三月，曹操再度使人飞马邀约袁绍、郑勇再攻徐州，此次郑勇亲为主将，以骑一千，步兵两千，以赵云为副将，张辽为先锋，杀气腾腾直扑徐州而来！
