原来，吕布原是荆州刺史丁原的义子，在讨伐董卓时，连斩数将，把董卓吓跑。董卓见吕布勇不可挡，便想收为己用，董卓的部下李肃深知吕布是一有勇无谋、见利动心的匹夫，就请求去说吕布来降。李肃先送去珍宝以结其心，又送上极其着名的赤兔马，以表明董卓看重吕布，再加上花言巧语，终于说服了吕布。吕布杀了丁原，提头来见董卓，拜董卓为义父，从此一心替董卓卖命。
要想除掉董卓，上策当是先除吕布，斩其羽翼而后擒王，若能令吕布反戈，助除董卓，那就是上中之上的最妙之计了。王允看到貂蝉，他深知此女不仅美貌出众，还心思灵巧，若是她愿意帮助离间董卓、吕布父子，那就大事成矣。于是，王允把貂蝉请入室内，纳头便拜，恐怕貂蝉不愿答应，没想到貂蝉为报王允的养育之恩，竟慨然应诺。
王允就把董卓、吕布的好色忘义、有勇无谋等特点交代给貂蝉，要她照计行事。
王允先把吕布邀到家中，极力表示钦慕，并送上宝冠，在饮酒时，让貂蝉出来劝酒。吕布一见貂蝉的美貌，惊得两眼发呆。王允当即提出要把貂蝉许配给吕布，吕布极为高兴，便兴冲冲地回去准备成亲。
王允接着又把董卓请到自己家宴饮，饮至正酣，王允又把貂蝉叫出献舞。貂蝉的美丽使得满室生辉，董卓不禁垂涎三尺。王允见火候已到，就主动提出要把貂蝉献给董卓，董卓感激不已，当夜就用车把貂蝉载回了相府。
吕布知道后，立即抓住王允责问，王允说：“太师（董卓）知道我已将小女许配于你，他说今天正是良宵，便要带回府去配给你，我哪里敢不允许呢？”吕布听了，也无话可说，回到家中，等了一夜，并不见送貂蝉来，第二天一早，再也按捺不住，就直奔相府而来。貂蝉正在窗下梳头，远远地见了吕布，便忙将罗帕掩面，装作哭泣的样子。
吕布心如刀割，怕惊醒了董卓，只好退出。过了几天，吕布听说董卓生病，便入相府探望，貂蝉从床后探出半个身子，望着吕布，用手指心，又指董卓，再转过脸去，连连抹泪。吕布心中难受，失魂落魄地呆望貂蝉，这时，董卓醒来，以为吕布调戏貂蝉，就厉声呵责。
过了几天，吕布保护董卓上朝议事，群臣散后，献帝独留下董卓密谈，吕布见有机可乘，便急忙跑到董卓的相府，想找貂蝉问个究竟。貂蝉见了吕布，轻声告诉他到凤仪亭边说话。在凤仪亭边，貂蝉像见了亲人般地哭泣倾诉，说自己本想嫁个英雄少年，没想到董卓老匹夫起了歹心，据为己有。貂蝉边哭边诉，拖延时间，等待董卓到来。果然，董卓见吕布不在，急忙追来，见到吕布之时，貂蝉故意连拉带扯，装作要挣脱吕布跳水的样子，董卓远远看见，便急迫而去，提起吕布放在一旁的画戟，奋力掷向吕布，被吕布用力一挡，掉在地上。
貂蝉见了董卓，连哭带喊，说吕布强行调戏，自己正欲投水自尽，幸亏太师赶来相救，说罢还要拔剑自刎。董卓听信了貂蝉的话，想杀吕布。董卓的女婿李儒认为不能为一女子而伤一员大将，董卓才未杀吕布，只是带着貂蝉到他私人堡垒——郿坞享乐去了。从此，吕布与董卓离心。
在为董卓送行的时候，王允见到了吕布，便邀吕布到家中饮酒。吕布把凤议亭之事说了一遍，王允激吕布道：“辱我的女儿，夺将军之妻，真是将军的奇耻大辱！我已是老迈无能之辈，可将军乃盖世英雄，也受此辱？”吕布听了，暴跳如雷，发誓要杀董卓。王允见他决心已定，便细加计议，与朝中许多人相联络，派董卓的心腹之人李肃前往郿坞，诈称献帝要禅让帝位，诳骗董卓前来长安。
董卓深信不疑，在上朝时，被王允埋伏的武士冲出刺伤，董卓急喊：“吾儿奉先快来！”吕布转出车后，不仅不帮董卓，反倒一戟结束了董卓的性命。董卓一世英雄，最终丧于王允的离间之计。
公元192年（初平三年），王允设计杀了董卓，董卓的部将李傕、郭汜、张济、樊稠四将逃到凉州，派人到长安上表，请求宽赦，但王允固执己见，不听众人劝告，坚决不予宽赦，这样，四将只有造反，带兵杀向长安，要为董卓报仇。郭汜打败了吕布，占领了长安，杀了王允，又控制了汉朝的政权。李、郭二人的专横跋扈不在董卓之下，朝臣们也想除掉他们。怎奈各地兵马不至，无法行动。
一天，大臣朱隽奏请献帝，想召在山东镇压黄恽的曹操前来除害，杨彪却说：“听说郭汜的妻子生性嫉妒，我们使个反间计，两贼一定会自相残杀，然后召曹操领兵进京，扫除奸党。”献帝同意了杨彪的计策。
第二天，杨彪的妻子忽然来到了郭汜的家里，装作十分关心的样子对郭妻说：“听说郭将军与李司马李傕的夫人很亲密，这事如果让李司马知道了，必有大祸。夫人应该断绝他们的往来才好！”
郭妻听了，十分惊讶地说：“怪不得常常见他整夜不归！却干出这样无耻的事，今后倒要小心提防。”并对杨彪妻千恩万谢。
过了几天，郭汜要应邀到李家去饮酒，郭妻说：“性格捉摸不定，何况两雄不并立，万一被他酒后下毒，叫我如何是好？”郭汜不听，郭妻苦苦劝住。到了晚上，李傕见郭汜未来，就派人把酒菜送来，郭妻偷偷地在菜里下了毒药。郭汜回来要吃，郭妻连忙阻拦说：“外来的食物，岂可便吃？”就叫人牵了一条狗来试验。那狗吃了食物，立刻狂叫乱跳，一会儿就死去了。从此，郭汜对李傕犯了疑心。
一次，两人下朝，李傕邀郭汜去他家饮酒，郭汜推托不掉，只好去了，吃得酒足饭饱，回家时觉得有点肚子疼，郭妻添油加醋地说了一番，断言是下了毒，硬让人灌了郭汜许多粪汁，郭汜吐出了许多酒食，才算安静。这下子，郭汜真以为李傕要下毒害他，就暗中调兵遣将，准备攻打李傕。李傕探得消息，勃然大怒，急令兵马攻打郭汜。就这样，李、郭交兵，在长安城外混战了五十多天，李傕劫走了献帝，郭汜劫持了满朝公卿，这一反间计倒是成功了。只是把个长安城弄得更乱了。
在周瑜、诸葛亮火烧赤壁之前，其军事准备工作是十分复杂的，其中“群英会蒋干中计”一节，尤为生动精彩，也为东吴顺利地实施水战计划奠定了基础。
当时，曹操率军八十三万，号称百万，一直推进到长江边上。荆州降将蔡瑁、张允深通水军训练之道，周瑜偷看过他俩的水寨之后，十分忧虑，觉得不除此二人，东吴的水军很难打胜仗。
曹操也因初来江南，即被吴军败了一仗，心中烦闷，幕宾蒋干（子翼）却说自己是东吴都督周瑜的同学，愿以三寸不烂之舌说他来降，曹操听了，十分高兴，便派他前往。蒋干也不带礼品随从，只带了一个小童，过江而来，等报知周瑜，周瑜忽然计上心来，说道：“曹操的说客到了，正好将计就计，众将须看我眼色行事。”
周瑜一见蒋干，就先攻其不备，直呼为说客，弄得蒋干慌里慌张，连连否认，假意说：“好久不见老朋友了。特地来看望你，怎么疑心我是说客呢？”周瑜笑道：“我虽然不算聪明，可这点事还看得出来。”蒋干越发难堪，但又不能改口，被周瑜激住了，只得假装要回去。周瑜便趁势道歉，挽住蒋干，热情地留下了他。这样，周瑜首先将住了蒋干，让蒋干欲退不能，欲进不得，但又邀功心切，就好一步步地实行计策了。
周瑜为了表示不疑蒋干，就装出一副率直的样子，把文武百官召来，一个个介绍给蒋干，并特设酒宴，以示欢迎。周瑜让蒋干坐了首位，大声对众将说：“子翼是我同窗好友，虽然从江北过来，却不是曹操的说客，你们不必惊疑。今天的宴会，只叙朋友交情，不可谈论军事，违令者斩！”说毕将佩剑交给太史慈，让他监酒。然后，自己先痛饮起来，一边饮一边劝说众人，并说自己平时并不饮酒，只是见了故人，这才开怀畅饮，周瑜的豪放和率性。弄得蒋干惊疑不定。
喝到半醉，周瑜拉着蒋干的手，走出帐外，看到两边侍立的武士，周瑜说：“我的军士还算不错吧？”蒋干忙说：“真象虎豹一样。”周瑜又把蒋干领到帐后粮草处，见粮草堆积如山，又问：“我的粮草不算少吧？”蒋干忙说：“兵精粮足，果然名不虚传！”周瑜这一副推心置腹的样子，果然使蒋干不再疑心周瑜有诈。然后，周瑜纵声大笑说：“大丈夫活在世上，遇到知心主公，言听计从，祸福与共。即使有苏秦、张仪那样的利嘴，又怎能说动我的心呢？”说罢大笑。周瑜的这番话，使蒋干绝了做说客的心，也更不怀疑周瑜用计了。
又回去喝了一阵酒，周瑜坚持让蒋干和他同榻而眠，以叙旧情，但一睡到床上，周瑜便鼻息如雷，蒋干可是辗转反侧，难以入睡。三更时分，蒋干起床，见案头堆着一大叠文件，随手翻看，原来俱是来往信件，其中有一封上写着“蔡瑁、张允谨封”字样，蒋干大惊，连忙抽看，原来是曹军水军都督蔡瑁、张允写给周瑜的信，信中说一旦练好水军，便伺机割了操头来见。
蒋干看后，一面大惊，一面大喜，惊的是二人居然反叛，喜的是自己撞破了这一秘密，可立大功。正在这时，周瑜睡梦之中唔唔而言道：“子翼，隔几天我叫你看曹贼之头！……”四更时分，帐外有人进来小声唤醒周瑜，周瑜迷迷糊糊地问道：“是谁睡在我的床上？”那人说：“是都督自己请蒋先生同睡，怎么忘了？”周瑜显出十分懊悔的样子，喃喃地埋怨自己，不知夜里说了什么没有。那人又轻声对周瑜说：“江北有人来了。”周瑜连忙喝住，回头又唤蒋干，蒋干哪敢答应，只是蒙头装睡，周瑜见蒋干在睡觉，就悄悄起床出帐，与那人密谈。过了一会，又回入帐中，唤了几声“子翼”，见蒋干不应，便又上床，不一会又鼾声如雷。
蒋干怕周瑜天亮后知觉，连忙趁周瑜熟睡，带上那封信，叫了小童，逃往江北，把信交给了曹操。曹操一见，勃然大怒，即刻把蔡瑁、张允唤来，假意要他们进兵，二人回答说：“水军还未操练熟，不能贸然进攻。”曹操大喝：“待你们练熟了兵，我的脑袋已送给周瑜了！”不容分说，即把二人推出斩首。
斩完二人，曹操猛然醒悟，知道中了周瑜的计了，但又不肯认错，只得用话推托。
周瑜施此反间计，虽并非直接在战场上见效，但却从此除去了两个深通水军之法的人，为庞统设“连环计”和黄盖诈降火烧战船铺平了道路，可以说为赤壁之战的胜利打下了很好的基础。
赤壁之战以后，曹操暂时退回许都，等待时机。不久，周瑜被诸葛亮气死，东吴失了主帅，曹操大喜，便欲先取孙权，后攻刘备，但曹操又担心大军南征，征西将军马腾会趁虚来取许都，谋士苟攸献计说：“丞相可假传诏书，召马腾入京，杀之了事。”曹操认为此计可行，便派人去召马腾。马腾见了诏书，知道是假的，但也不好说破，便使长子马超留守西凉，并托西凉太守韩遂叔父相照应，自己带着侄子马岱，率兵前往许都。到了许都城外，马腾与人密谋除掉曹操，事不机密，反被曹操知道，结果，马腾兵败被杀，马岱狼狈逃回西凉，报知了马超、韩遂。
马超、韩遂起兵来为马腾报仇，马超骁勇，攻破长安，直抵潼关。曹操闻讯大惊，亲自率兵来救潼关，曹操兵败，被马超追杀，曹操本人也被追捕，他一次次改变装束，才得以逃脱，十分狼狈。经过反复的拉锯战，曹操败多胜少，依仗兵多将广，才勉强稳住脚跟。经过反复接触，曹操认识到马超有勇无谋，便决定施行反间计，离间马超和韩遂。
不久，马超和韩遂分兵两路防备曹操，曹操知韩、马分兵，正好使反间计。曹操亲自出营，迎上韩遂，很有礼貌地同韩遂说了一些年龄长幼、身体安健与否的话，便回到营中。马超知道后，果真疑心韩遂，便前来质问，韩遂据实相告，马超虽说不出什么，心里却很疑惑。曹操满以为计策会成功，但谋士贾诩以为这只能使他们相互猜疑，还必须再行离间。于是，贾诩让曹操写了一封信，在关键之处涂改，使人看不懂意思，派人把信送给了韩遂。马超知道后，当即索信来看，却发觉无法看懂，以为是韩遂故意涂抹，弄得韩遂有口难辩。韩遂急于表明心迹，便愿出战，以斩曹操作为证明。曹操派曹洪出战，两人相遇，曹只对韩遂说：“丞相让韩将军照信上的话去办，不要误事。”
马超一听，心头火起，挺枪直刺韩遂，多亏诸将架住，韩遂才免得一死。韩遂真是跳尽黄河也洗不清，在诸将的催迫之下，只得修书投降曹操，并想骗马超来杀。马超探知，闯入韩遂营中，砍掉了他的一条胳膊，杀了几员将官，后因寡不敌众，被迫退走。
就这样，马超被韩遂、曹操围攻，大败而逃，一场轰轰烈烈的讨曹战役，就这样收场了。马超与马岱辗转投奔，后在东川张鲁处安身。
公元213年（建安二十年），刘备欲取成都作为安身立命之所，但被西川大将张任设计，射死了军师庞统，刘备只好派人到荆州请诸葛亮亲来。诸葛亮来后，取了雒城，又乘势取了绵竹，正要进兵成都，忽然探马来报，说成都刘璋已和张鲁结盟，张鲁已派马超领兵来救西川，现正急攻葭萌关。张飞听了，便要和马超决战。但两人战了数天，大杀几场，甚至挑灯夜战，总是不分胜负。诸葛亮见马超武艺超群，不愿张飞和他硬拼，遂定了一个反间计，收伏马超。
诸葛亮知道张鲁手下有一谋士杨松，张鲁对他言听计从，但杨松极贪财物，于是，他先派使者厚贿杨松，又送书对张鲁说：“吾与刘璋争西川，是与汝报仇。不可听信离间之语。事定之后，保汝为汉中王。”张鲁见书颇有喜色，又兼杨松从旁促成，张鲁便命马超罢兵。但张鲁派了几次使者，马超总以事未成功，不便罢兵为由拒绝。杨松趁机说马超蓄意造反，张鲁就派张卫把守关隘，以防马超有变。张鲁随又派人提出苛刻的条件，马超无奈，只得罢兵，但回到关前时，张卫却已听了杨松的流言，说马超怀有异心，不放入关。马超正在进退两难之际，刘备的说客到了。
马超本不欲投降，听说刘备说客前来，就吩咐刀斧手，说只要他一声喊，就一齐把说客李恢砍为肉泥。马超一见李恢，劈头就说：“我的宝剑刚磨好，且听你说，说得不好，就用您试剑！”李恢大笑说：“将军大祸就在眼前，新磨的剑，试不到我，先试了自己吧！”马超惊道：“我有何祸？”李恢说：“将军前不能救刘璋，退荆州之兵；后不能制杨松，见张鲁之面，已进退无路，如果再像当年讨曹时在谓桥失败，难道还有面目见天下人吗？刘皇叔礼贤下士，能成就大业，况且他又同您的先父共受衣带诏，同时讨贼，你只有投他，才是正理。”马超听了，如梦方醒，从此诚心归服刘备，后被封为“五虎大将”之一。
