蒋介石发动"四·一二"反革命政变之后，革命形势和任务都发生了急剧变化。二十五师在河南战役后，奉命回师湖北，准备沿长江而下，东征讨伐叛变革命的蒋介石。李硕勋来到武汉，通过调查发现，有些官兵对东征讨蒋的意义认识不足，便列举了蒋介石十大罪状，加深官兵对蒋介石反革命本性的认识。
1927年7月15日，汪精卫在武汉发动反革命政变，大肆逮捕和屠杀共产党人。为了挽救中国革命，反抗国民党反动派的屠杀政策，中国共产党人毅然发动南昌起义，打响了武装反抗国民党的第一枪。8月1日上午，李硕勋接到党的通知，要他以"打野外"为名，甩开师长李汉魂的控制，带领二十五师部队，参加南昌起义。李硕勋接到通知后，立即行动，带领七十三团全体官兵、七十四团重机枪连和七十五团全团参加起义。在率领起义部队南下途中，李硕勋又部署兵力，将前来阻拦的敌卫队营五六百人包围于德安车站，经过政治攻势，将其全部缴械。其中一部分下级军官和士兵还参加了起义部队。
8月2日早晨，李硕勋率领部队战胜敌人的阻挠和破坏，胜利抵达南昌。当日，根据党的决定，这支起义部队重新编为第二十五师，师长周士第，李硕勋担任党代表、中共第二十五师委员会书记和政治部主任。部队整编后，李硕勋立即主持召开党委会议，认真研究和确定有关加强部队政治教育、组织纪律教育、党的思想建设和组织建设以及加紧练兵、保卫南昌等问题，还在七十四团和七十五团建立党总支和党支部，加强各团党的工作和政治工作。
南昌起义后，国民党反动派极为恐慌，迅速调集反革命武装齐集南昌，妄图扑灭革命火种。在敌强我弱的形势下，为了保存革命武装，起义部队撤离南昌，向福建、广东一带转移。
当时，正值盛夏酷暑，气候十分炎热，国民党反动派的军队又不断围追堵截，行进途中充满了艰难险阻。李硕勋和政治部的同志们大力开展广泛、深入、细致的思想政治工作，及时地进行宣传鼓动、战地动员和战功表彰等活动，使部队在极其艰苦的条件下仍然保持高昂的战斗意志，每日行军七八十里。从南昌撤离时，周士第和李硕勋率领的二十五师作为后卫部队，一直坚持到最后。在会昌战役中，李硕勋又及时进行战前动员，激励广大官兵的士气，并参与指挥战役。由于有深入扎实的思想政治工作和正确的军事指挥，二十五师与二十四师等兄弟部队一道，取得了会昌战役的胜利。
9月初，起义部队由江西瑞金向福建汀州挺进，二十五师仍担任后卫，由于山高路险，行军十分困难。李硕勋率领政治部的同志到当地群众中作宣传、发动工作，动员了会昌、瑞金的几千名群众，组织了浩浩荡荡的担架队、运输队，帮助部队抬伤病员、运输武器弹药。在广大革命群众的热情帮助和二十五师的掩护下，南昌起义部队七八百名伤病员顺利越过武夷山，到达了福建汀州。
9月18日，周士第和李硕勋率领二十五师到达广东大埔县三河坝。这里群山环绕，江流汹涌，战略位置十分显要。当时，南昌起义军主力在周恩来、贺龙、叶挺、刘伯承的率领下直奔潮汕。为了配合潮州、汕头的南昌起义军主力作战，牵制和防御从梅县及闽西的来犯之敌，防止敌军抄袭我军进攻潮汕的后路，周士第、李硕勋带领的二十五师与第九军教导团共三千余人由朱德指挥，扼夺三河坝。激战中，李硕勋冒着枪林弹雨，亲临前沿阵地，鼓舞士气，表彰战功。他鼓励战士们"一定要发扬会昌歼敌的勇猛精神，坚守三河坝，为中国人民革命的事业而流尽最后一滴血。"在李硕勋等同志的宣传鼓动下，二十五师广大官兵始终保持着高昂的斗志，打退了占绝对优势的敌人一次又一次的进攻，消灭了大量敌人，缴获了大量枪支。后来由于敌人不断增兵，我军阵地陆续陷于敌手，部队伤亡严重，二十五师遂采取梯次掩护，逐步撤兵的办法，摆脱了敌人的进攻，沿着通向湖寮的路线，向西南方向前进。
撤离三河坝后，部队获得了宝贵的休整机会。为了加强对这支队伍的领导，决定由朱德、周士第、李硕勋三人组成前敌委员会，以朱德为领导人。10月6日，在饶平县，李硕勋参加了由朱德主持召开的会议。会议确定了"穿山西进，直奔湘南"，到湘粤赣边敌人统治薄弱的地方寻找立足地的方针，解决了革命前途问题和部队向何处去的问题。
10月下旬，这支起义部队在朱德、周士第和李硕勋的率领下，经过艰苦跋涉，到达江西南部山区筠门岭的天心村。由于长期转战于赣粤边区，部队与中共中央及地方党组织失去了联系，朱德、周士第、李硕勋及广大官兵心里都十分着急。考虑到李硕勋曾在上海学习、工作多年，熟悉上海情况，与中共中央有过联系，朱德派李硕勋去上海，向党汇报部队的战斗情况，请示今后的行动方针。于是，李硕勋在10月底告别了朱德、周士第和其他战友们，赶赴上海，向党中央请示汇报工作。
战斗在白区
李硕勋离开部队后，风餐露宿，日夜兼程，翻过了一座座大山，越过了一条条河流，闯过了一道道关卡，终于到达上海，向党中央汇报了南昌起义军在赣粤边艰苦作战的情况。
汇报完工作后，中共中央没有分配李硕勋回部队，而是把他留在上海从事党的白区工作。开始时，李硕勋任中共江苏省委秘书处秘书，1928年4月受党中央的派遣前往武汉工作，因受到军警的注意被迫返回上海，改任中共江苏省委秘书长。1928年5月，李硕勋前往浙江杭州，担任中共浙江省委常委、省委军委书记等职。1929年春，他再回上海，担任中共沪西区委书记。同年秋，李硕勋改任中共江苏省军委书记，和省委书记李维汉一起领导江苏的武装斗争，发动和领导了苏北的农民起义，把苏北南通、海门、如皋、泰兴等地的农民武装统一改编为中国工农红军第十四军。1930年，李硕勋担任中共江南省委(管辖江苏、安徽、浙江和上海市)军委书记，在更大范围内领导农民起义和武装斗争。
李硕勋被留到上海从事白区工作时，他的妻子赵君陶也在上海配合他的工作。使他在艰苦而紧张的地下工作中，得到了爱情和家庭的温暖。
但是，地下工作毕竟处处充满了风险，随时都有被捕和牺牲的可能。为了党和革命的事业，李硕勋将生死安危置之度外，毫无畏惧地战斗在白区，并以丰富的斗争经验和处变不惊的沉着机智作风，使党组织免遭敌人的破坏。
1928年2月的一天，李硕勋到上海总工会地下机关去开会。这时，上海总工会地下机关已被反动派破坏。李硕勋走到机关附近，见机关已被反动军警包围，便赶快转移到其他机关。然后，又迅速驰往省委秘书处，收藏秘密文件。刚刚收好文件，探捕就到了门口。李硕勋赶忙跑到三楼阳台，见后门口也聚集了很多巡捕包探。他灵机一动，从阳台上翻到邻家，机警地脱离虎口。脱险后，他立即去找秘书处的其他同志，在主要路口守候，通知前来办事的同志不要继续前往。由于李硕勋沉着冷静地及时采取了应变措施，没有一位同志因这一事变被捕。
李硕勋在中共浙江省委工作时，也曾多次遇到危险，但由于他及时采取措施，总是化险为夷。1929年春，敌人在检查邮件时发现中共浙江省委通讯处的线索，便纷纷出动，搜捕共产党人。青年团浙江省委遭到严重破坏，省委机关也受到威胁。一天，反动军警突然闯入李硕勋等人的住处。有些同志以为敌人是来捕人的，急忙收拾东西，准备撤走。李硕勋见敌人已经来到门口，转移根本来不及了，慌慌张张反而会坏事，便果断地命令大家镇定下来，自己则走上前去回答军警的盘问。只见他神情自若，对答如流，滴水不漏。敌人盘查了半天一无所获，也找不出什么破绽，便例行公事地查查户口就走了。由于李硕勋的机警，党组织和同志们免遭了一次损失。
即使在平时，李硕勋也十分注意遵循地下工作的规律性。1929年春，他被党组织分配到上海，担任中共沪西区委书记。当时，上海白色恐怖相当严重，反动军警四处搜捕共产党人，而一些人经不起敌人的威胁利诱，叛变革命，出卖同志，变成了敌人的鹰犬，使环境更加险恶。特别是李硕勋长期在上海就学和工作，大革命时期又在上海公开开展学生运动，参加各种大、中、小型会议，很多人都认识他。这就更增加了李硕勋从事地下工作的复杂性和危险性。但为了党和人民的利益，李硕勋早将个人的生死置之度外，不分昼夜地秘密往来于各个地下据点；同时为了防止被叛徒认出，减少不必要的损失，每次外出时，李硕勋都要认真地进行化装。
在白区工作中，李硕勋坚持从革命斗争的实际出发，反对教条主义的作法；旗帜鲜明地坚持正确路线，反对错误路线。他从来不隐瞒自己的观点，对于党内的错误路线，他一方面从理论上展开争论，一方面力争在行动上予以抵制和纠正。李硕勋在上海曾与王明一起共事，对于王明所提倡的"飞行集会"一类"左"的做法坚决反对，并为此同王明展开过面对面的争论。他明确表示：自己不同意那一套根本不符合中国国情，更不适合当前形势的冒险做法。针对上海一些地方搞"飞行集会"的教训，他痛心地指出，这种在繁华的街道轰轰烈烈的宣传，表面上好像热闹一阵子，实际上却在光天化日之下暴露了我党的力量，致使党组织和革命团体遭到破坏，革命同志被捕牺牲。为此，他严肃地告诉同志们，不要再干这些"左"倾的事，要扎扎实实地积聚革命力量，不暴露白区的党组织，以保存同志，在条件成熟时开展更大规模的斗争。
1930年，在李硕勋担任中共中央军委委员、中共江苏省委军委书记期间，中共涟水县委发动了"八一"起义。由于敌强我弱，起义被镇压下去，暴动总指挥吴长来等三十多人被捕。与此同时，一些同志在"飞行集会"散发传单时也被敌人抓去。8月中旬，国民党反动派南京卫戍司令部又准备杀害三十五名被捕的共产党员。为了营救这些同志，卫戍司令部宪兵连的共产党地下支部要求举行起义。李硕勋经过反复考虑，认为武装起义的条件尚未成熟，这样做会使地下党遭受更大的破坏，经过与省委书记李维汉等同志研究后，决定不同意举行这次武装起义。在革命的关键时刻，李硕勋没有盲目执行"左"倾盲动主义的错误路线，而是主张有效地跟反动派作斗争。
碧血洒天涯
1931年春，党中央派遣李硕勋前往南方，担任红七军政委。
5月20日，李硕勋离开上海，登上开往香港的客轮。临行前，他的战友、爱人赵君陶怀抱着他们不满三岁的儿子李鹏来到码头，为他送行。为了革命事业，李硕勋毅然告别了妻子和年幼的儿子，踏上了南下的征程。
这时，中共广东省委机关设在香港。由于敌人的大肆搜捕，党的机关遭到破坏，许多同志被敌人抓去，急需补充大批干部。为此，中共广东省委给中共中央打报告，要求把李硕勋留在中共广东省委工作。6月，中共广东省委书记蔡和森不幸被捕牺牲，省委人事作了很大调整，中共中央和中央军委即任命李硕勋为中共广东省委军委书记，留在香港工作。
7月1日，李硕勋的妻子、原在中共中央妇委工作的赵君陶受党中央的派遣来到香港。这时，李硕勋正计划到海南岛指导游击战争。赵君陶携儿子李鹏来到香港，使他喜出望外。他十分兴奋地对妻子说："幸亏你早来一周，如果迟来一周，我已到琼崖去了。"白色恐怖下的亲人相聚是十分宝贵的。赵君陶携儿子千里迢迢来到自己身边，更使李硕勋激动万分，但他没有沉湎于骨肉相聚的欢乐之中，更重要的工作还在等待着他，革命根据地坚持武装斗争的同志们正在渴望着上级党组织的指导。一个星期之后，李硕勋便按原计划买了船票，准备只身去海南，主持召开琼崖游击队负责人的军事会议，指导海南扩大武装斗争。
去海南的路上充满了凶险。李硕勋不会说广东话，更不会海南话，一个人前往海南，语言不通，人地两生，在白色恐怖笼罩，军警特务四出活动的情况下，随时都有出现意外的可能。但李硕勋心里想的只有党的工作，毅然踏上了充满凶险的旅途。
8月，李硕勋由香港乘船赴海口。他一下船，就按照秘密地址，与琼崖地区党组织和军事负责人联系，准备召开军事会议。但由于叛徒出卖，李硕勋不幸被捕。
在狱中，残暴的敌人用尽了各种酷刑，妄图从李硕勋口中掏出党的机密，但李硕勋大义凛然，坚贞不屈，不论敌人如何严刑拷打，除了"我李陶是共产党员"的响亮回答外，再不让敌人得到一丝一毫有用的东西。敌人打断了李硕勋的腿骨，打烂了他的皮肉，但永远摧不垮一个共产党员的浩然正气。李硕勋知道自己已被叛徒出卖，穷凶极恶的反动派一定会杀害他，于是，他在狱中写下两封遗书，对自己身后的事作了安排。其中一封写给妻子赵君陶，原文如下：陶：余在琼已直认不讳，日内恐即将判决；余亦即将与你们长别。在前方，在后方，日死若干人，余亦其中之一耳。死后勿为我过悲。惟望养育吾儿，你宜设法送之返家中，你亦努力谋自立为要。死后尸总会收的，绝不许来，千嘱万嘱。
勋另一封信写给柯麟医生的妻子陈志英：英姊：我本不识你，但我曾知你同我的妻子是朋友，故特寄一函存你处托转她。我死不必念，务望代安慰她！！！并望托人照料她回家去！
要她向胞兄(即章汉夫---编者注)处要数百元作路费回家(川)，根本把儿子安顿好为要。
勋托这两封信充分反映了李硕勋---一个真正的共产党人视死如归的英雄气概、关心他人的广阔胸怀和与革命战友、妻子赵君陶的一往深情，以及对革命后代的无限期望。
1931年9月5日，李硕勋被国民党反动派押出监狱。由于他的腿骨被打断，不能行走，敌人用竹箩把他抬到刑场。李硕勋面对狰狞的刽子手，威武不屈，从容就义，时年仅二十八岁。
代表历史前进方向的进步事业是镇压不了的。经过无数革命先烈前仆后继的英勇斗争，中国人民的革命事业终于取得了彻底的胜利。正如革命老人吴玉章在《悼李硕勋烈士》诗中所写的：
"遗骨琼州何处觅，
喜看红日照天涯。"
