项羽分封太不合理，所以不到一年，各地的诸侯相继起兵抗命，汉王刘邦决定乘机复出，略定关中。公元前206年五月，即刘邦入关中一个月后，刘邦与韩信将兵暗渡陈仓（今陕西宝鸡东），袭击项羽分封在关中的三个王，揭开了“楚汉战争”的序幕。萧何奉命留守汉中，征收赋税，筹办粮草。刘邦很快平定关中，命萧何与太子刘盈留守。此时，战局已发生巨大变化，演变为刘邦和项羽两大势力的对立。刘邦与韩信等统兵东进，与项羽决一雌雄。萧何侍奉太子刘盈坐镇栎阳（今陕西临潼东北），制订法令规章，修建宗庙、社稷、宫殿及县邑衙门。他每办一件事，都请示刘邦，刘邦无不批准，有时来不及请示，就先酌情实施，待刘邦回来再奏告。早在汉中时，萧何就进行了基本建设，打下了良好的基础。《华阳国志》称，萧何在汉中时，“足食足兵”，刘邦自汉中出三秦伐楚时，萧何等“发蜀、汉米万船而给助军粮，收其精锐以补伤疾”。萧何在发展巴蜀汉中的经济方面作出了重要贡献，在这一地区兴建了一些城市，最古的沔阳（今陕西勉县）城，就是萧何留镇汉中时建筑的。到关中后，萧何特别重视基本建设，厘定田亩土地，统计户数人口，在长安未央宫立武库以藏兵器，造太仓以藏军粮，并拟定前线的物资补给计划。刘邦每次落败，兵力流失，萧何就征调关中士卒，迅速递补前线。汉军能够日益强大，获得最后的胜利，大多靠萧何在后方的经营策划。如果不是萧何抚循得法，兵粮源源而来，刘邦不仅不能统一天下，就是继续在关中称王恐怕也成问题。
刘邦逐死项羽，即皇帝位。这年五月，刘邦在洛阳南宫置酒，大宴开国元勋们。席间，刘邦道：“列侯和诸位将军，都不要讳言，有话直说。朕问你们：朕为什么能够夺取天下？项羽为什么会失掉天下？”高起、王陵两位将军说：“陛下待人轻慢、任性；项羽待人仁慈、恭敬。但陛下使人攻城略地，有功者奖，有能者用，能够和他们共享尊荣富贵；项羽嫉贤妒能，有功者往往被害，有能者常常受到猜疑，打了胜仗不能论功行赏，夺取了地盘又舍不得分封，因而失败。”
“你们只知其一，不知其二。”刘邦道：“运筹于帷幄之中，决胜于千里之外，朕不如张良；镇国家，抚百姓，供军需，给军食，朕不如萧何；指挥百万大军，战必胜，攻必取，朕不如韩信。这三个人都是人中豪杰，朕能用他们，故能够得天下。项羽只有一个范增还不能重用，故最后败在朕手下。”
刘邦论功行赏，认为萧何的功劳最大，封他为侯，食邑南（今河南永城西北）。在开国元勋中，萧何的封地最大。有些人不满意，说：“我们身披铠甲，手执锐利的兵器，四处征战，身经百战，攻城掠地，功劳大小各不相等。萧何没有汗马之劳，只不过发发议论，舞弄文墨而已，毫无战功，封邑反而在我们之上，为什么？”
刘邦没有直接回答，他换了一个话题说道：“打猎，追逐野兽的是狗，而放狗追捕、指示野兽踪迹的是人。”又说，“你们能够捕捉到野兽，功劳像猎狗。至于萧何，他是放狗追捕、指示野兽行踪的猎人。况且你们只是一个追随我，多的也不过两三人，而萧何却是全家族数十人在军前效力，这些功劳是不能忘记的。”
众人见状，都不敢说什么了。
分封完功臣后，排列众人上朝的位次，群臣都说：“平阳侯曹参身受70多处战伤，攻城夺地，劳功最多，应该排在第一位。”在分封时，刘邦已经压过诸将一次，多封了萧何，对排位次的事不好再说什么，但心里仍想让萧何位居第一。一个叫鄂千秋的看出了刘邦的心思，便说：“大家的提议都不对。曹参虽然有攻城野战之功，但那只是攻战中的一时之事。皇上与项羽对峙五年，常常全军溃败，只身逃脱，全靠萧何从关中派遣军队来补充。有时就是没有皇上的命令，萧何也一次派遣几万人，正好应了皇上的急需。楚汉在荥阳相持数年，军粮毫无积存，全靠萧何水陆运送关中粮食，军队才不致匮乏。皇上几次败退，失掉山东，全靠萧何保全关中，皇上才能重整旗鼓。这些都是创立汉家天下的万世之功。今天即使少百把个像曹参这样的战将，对汉朝也没有什么大的损害；有他们也未必能保全汉室。怎么能让一时之功凌驾于万世之功的上面呢？应该以萧何第一，曹参第二。”
“好！”刘邦大声赞道，遂定萧何第一，特许他佩剑上殿，入朝奏事不趋拜。这是绝无仅有的隆遇。
“朕听说推荐贤能的人要重赏。”刘邦道，“萧何的功劳虽然很高，但经鄂君的申辩才更加昭著。”遂封鄂千秋为安平侯。当天，萧何父子兄弟十几人都受到封邑。刘邦又下令加封萧何2000户，以报答他去咸阳出差时萧何比别人多送200钱之恩。
治国兴邦刘邦在位七年（公元前202年—前195年），其间，萧何一直为丞相。作为开国丞相，萧何为刘邦江山社稷的稳固安定，费尽心力。首先，他帮助刘邦制定治国安邦之大法《九章律》。刘邦入咸阳时，曾废秦苛法，约法三章，这只是临时措施。汉朝建立后，为治理国家，三章之法是应付不了的。萧何在此基础上制定了著名的《九章律》。《九章律》又称作《正律》，以秦律为基础，但比秦律条文少，量刑轻。此后，人民摇手触禁、动辄犯法的情况没有了。《九章律》主要包括盗律、贼律、囚律、捕律、杂律、具律、户律、兴律和厩律等共九章，是西汉和东汉年间引以为圭臬的法典。它的制定和实施，巩固了中央集权，对汉朝开国后社会政治、经济的稳定起了重要作用。萧何还协助刘邦实施了一系列安民富国的新政策，如重农抑商、轻徭薄赋、释放奴婢、招抚流亡等，使经过战乱的广大农民重新回到田里，安居乐业，使整个社会经济得到迅速恢复。社会财富日益增多，惠帝时就已经“衣食滋殖，刑罚用稀”；到孝文帝时，更是“吏安其官，民乐其业，畜和岁增，户口寝息”。“都鄙廪库尽满，而府库余财，京师之钱累百钜万，贯朽而不可校”。这为汉武帝施展其雄才大略开疆拓土打下了物质基础。
萧何之所以实行“与民休息”的政策，最为重要的原因是他以黄老学说的“清静无为”为指导思想。萧何操心国事之余，喜好黄老学说。它讲求“静”、“因”、“虚”，所谓“虚”的含义是“循天地自然之理，来自身外，出于客观”。用在人事上，“就是遵循天地自然大公之理，而排除一切从个人出发的私智私欲”。“因”的含义是“法自然”，即循守自然界发展之客观规律，“施之于政治，就叫做‘无为而治’”。“静”的含义是“返朴归真”，“在政治上的具体运用是‘责大而不求苛细’”，还有“弃文守质”的意思。就是要“摒撤一切物欲，不妄事兴作，循民之所需，而不加残害”。这是以清静无为为施政方针，实行顺乎民情事理的统治术。这正是与汉初社会实际相符合的一种政治思想理论。
其次，身为丞相的萧何一直以江山社稷为己任，始终维护刘邦所建立的刘氏王朝的权威和统一。刘邦在位期间，曾面临外患内忧的干扰，面对北疆匈奴的威胁，他采取了联姻和亲政策予以化解，解除了外患。在内忧方面，刘邦则一直担心握有重兵且有封地的七个异姓诸侯王的反叛。刘邦与项羽争夺天下时，为了笼络人心，分封了七个异姓人为王：齐王韩信、梁王彭越、淮南王英布、赵王张敖、韩王信、燕王臧荼、长沙王吴芮。韩信后改封楚王。这些诸侯王的封地几乎是战国时东方六国的全部领土，拥有强大的兵力。他们的存在是对中央王朝的巨大威胁。刘邦逐死项羽后，便开始收拾这些异姓诸侯王。这在历史上叫做消灭异姓王的斗争。在这一清除功臣和异己力量的过程中，萧何出于对国家统一的考虑，始终支持刘邦。
韩信是刘邦最忌惮的一个。刘邦统一天下的第二年（公元前201年），有人告发韩信图谋不轨，刘邦佯装巡游云梦泽（在今湖南北部、湖北南部），在中途利用韩信晋见的机会，把他逮捕，贬为淮阴侯。四年后，代国相国陈谋反，刘邦御驾亲征，命萧何协助皇后吕雉留守长安，韩信随驾出征。韩信装病不从，暗中派人与陈联络，计划在夜间假传圣旨，赦免官府囚徒，在都城长安（今陕西西安）举事。部署已定，只等陈回信。韩信有个门客犯了罪，被韩信囚禁，准备斩首，那门客的弟弟上书吕后，告韩信谋反。吕后找萧何商量，萧何对韩信门客的告发将信将疑，现在听吕后这样说，十分为难。他想：“原是我月下追回韩信，把他推荐给皇上，筑坛拜将。多少年来，他南征北战，灭楚、破赵、克齐，平定天下，立下赫赫战功，今天已经降封削职，难道最后竟连他自己的脑袋也保不住了么？”他想替韩信说几句好话，但又怕吕后误解，就说：“这件事请皇后作主。”吕后向他问计，萧何思考了一会儿，说道：“假称有使者从北方前线来，说陈已被擒斩，命列侯、群臣入宫致贺，待韩信一到，就把他抓起来。”第二天，一个“军人”装成从前线回来的样子，当着文武百官，向吕后呈上一份假情报。情报说高祖在前线旗开得胜，赵、代已平，陈被斩首。
霎时，消息传遍朝廷内外。文武百官纷纷祝贺。
韩信听到陈被斩的消息，十分悲痛，托病不出，借酒浇愁。忽然，家人报告：“萧相国前来探望。”
韩信对萧何不加戒备，吩咐说：“快请进来。”萧何对韩信说：“你虽然有病，强打精神也应去祝贺。”韩信不知是计，遂前往祝贺，一入宫便被逮捕，在长乐宫的钟室被处死。吕后还下令诛灭韩信三族——父族、母族、妻族。消除了刘邦最大的心腹之患。
韩信一生，成也萧何，败亦萧何。
此外，萧何在处理自己和刘邦的关系上，也十分机警和顾全大局。他十分得当地消除了刘邦对他的疑虑，使自己始终能和刘邦同心同德，共同把西汉国家治理好。刘邦是个颇有心计而且多疑的人，对自己的部下一方面加以重用，另一方面往往颇加防范。萧何常常能很妥当地处理这一矛盾，多次化解刘邦的疑心。早在楚汉相争之时，刘邦对萧何一面“专属”以“关中事”，另一方面却老是不放心，不止一次派使者“慰劳”萧何，实际上观察动静。在鲍姓文人的劝说下，萧何明白了刘邦的心意，乃将自己的子孙兄弟全家都送到前线，让他们经常在刘邦身边效劳，实际上作为人质。这使刘邦十分高兴，既夸奖了萧何的忠诚，又消除了对他的疑虑。这是萧、刘第一次“交锋”，在萧何的妥善处理下，暂时化解了刘邦的疑虑。当萧何设计杀掉韩信，刘邦闻悉后，马上派使臣驰返长安，加封其5000户，并派一名都尉率500名士兵去保卫萧何。名义上是保护，实际上是监视。因为刘邦虽然依重萧何，优待萧何，但他对萧何始终放心不下。他知道萧何的能量，一旦萧何有二心，他的江山便会岌岌可危。众人不明个中原因，都来向萧何表示祝贺，唯独召平却前来吊丧。他对萧何说：“相国，您的祸患就要来了。皇上将兵在外，风餐露宿，而您留守京师，没有什么战争生死之险，反而增强了您的封邑和卫队，是因为淮阴侯刚反于京师，皇上对您也有了疑心。给您增添卫队，不是来保卫您的，而是防范您。望您辞谢封赏，把全部家产捐献出来，充作军费。这样，皇上才会高兴。”萧何依计而行，刘邦果然笑逐颜开。
但是，刘邦的戒心始终没有消除。一年后，英布反叛，刘邦御驾亲征。征战中，他多次派人到京师探问相国的起居，萧何继续恪尽职守，安抚百姓，广施仁政，毫无戒心。有位门客看不过去，劝告他说：“相国这样做，灭族不会很久了。您位居相国，功勋第一，还能再加功吗？况且您初入关时就深得民心，至今已经十几年了，百姓都亲附您，您还在孜孜不倦地为民办事，使民众更加拥护您，皇上之所以屡屡派人询问您的起居，就是担心您借关中民望而有所举动。您何不以低价强买百姓田宅，然后再拖延付款时间，若以此法自损声誉，这样皇上对您才会放心。”萧何照他的话去做，以表示自己不过是一个守财奴，没有什么大志，并不想收买人心。刘邦在前线听说后，大为高兴。
刘邦平定了英布，回师关中，民众拦路告状，说萧相国强取豪夺百姓田地房屋价值数千万。
刘邦回到长安，萧何入见，刘邦笑着说：“相国这才利民！”说完，就把状子全给了他，道：“你自己向百姓谢罪吧！”哪知萧何不知“好歹”，反而乘机为民请求：“长安土地狭窄，上林苑中有很多空地荒芜着，望陛下准许百姓开垦，收了粮食留下禾秆照样可以喂养禽兽。”这本来是一个很好的建议。
不料，刘邦勃然大怒：“相国收了商人多少钱财，来为他们要我的上林苑？”马上下令逮捕萧何，交给廷尉看押，给他戴上枷。
过了几天，一个姓王的卫尉（负责皇宫保卫的官）侍奉刘邦，问道：“相国犯了什么罪，陛下拘禁这么严厉？”
刘邦说：“朕听说李斯相辅秦始皇，有成绩归皇上，有差错自己承担。如今相国受商人贿赂要朕的上林苑，他想讨好百姓，自己得个好名声。”
