秦王政八年（前239年），秦国都城咸阳传出了一件轰动一时的新闻：权势显赫的宰相吕不韦把他主编的巨著《吕氏春秋》全文刊布在咸阳城门上，并悬赏：“有谁能增删一个字者，赏以千金”。尽管重赏的消息很快传遍国内，但没有人敢出来改动一个字。还是汉人高诱说得好：“诱以为时人非不能也，盖惮相国威势耳！”一语道破了天机。吕不韦当时权势极盛，有谁敢随便反对他！可是不曾料想，仅仅时隔两年，吕不韦就因为与一起宫廷政变有牵连，而被秦王政下令夺官，流放到蜀地去了。不久，吕不韦在流放途中饮鸩自杀了。
1.囤积奇货，一朝显荣
吕不韦是卫国国都濮阳人，约生于公元前285年左右。他出生在一个珠宝商人家庭，成年后就奔走于各国经营商业，由于他低价买进，高价卖出，积累起千金的家产，成为一个大商人。虽然吕不韦有着“家累千金”的财富，但吕不韦可不像一般的商人，他具有非同一般的政治远见。秦昭王四十年（公元前267年），秦国的太子死了，秦昭王把第二个儿子安国君立为太子。安国君最宠爱的妃子被立为正夫人，称华阳夫人，但她没有儿子，安国君有二十多个儿子，其中有个叫子楚的，他不是长子，又由于生母夏姬不受宠爱，因此被送到赵国当人质。而秦国又不顾子楚在赵做人质，多次派兵攻打赵国，子楚在赵国很受冷遇，生活困苦，处境也极其危险。
吕不韦一向关心政局，也就在这一年，他又一次来到赵国都城邯郸经商，在一家饭馆中偶尔遇见子楚一个人在那里喝闷酒。两人慢慢攀谈起来，而且谈得很投机。两人从中午一直谈到晚上，直到饭馆要关门了，他们才停止了交谈，并且相约某时再在此地相见。也就在这时，吕不韦产生了投身政治的想法。
吕不韦根据“人弃我取”的生意经，认为子楚“奇货可居”，是一个可以收买、进行政治投机的对象。为了这件事，他曾回家与他父亲商量了一番。吕不韦问他父亲：“耕田能获几倍的利？”他父亲说：“十倍的利。”吕不韦又问：“经营珠玉能获几倍的利？”父亲说：“百倍的利。”吕不韦接着问：“帮助立一国之主，能获几倍的利？”他父亲说：“无数的利。”吕不韦于是得出结论说：“现在努力耕田，并不能保证吃饱穿暖，而帮助立一国之君，得到的好处可以传之后世，这种有利可图的事，何乐而不为呢？”这样更加增强了他投身政治的信心。
当吕不韦再次见到子楚的时候，吕不韦对他说：“我能叫你荣华富贵，飞黄腾达。”子楚只当他是开玩笑的，笑着说：“你自己发财都来不及，怎么还顾得上我呢？”吕不韦说：“你不懂啊，只有你先发达了，我才能发达得了。”子楚听出他话中有话，就邀他到府上去深谈。两人乘着酒兴回到子楚的住处，刚落座，吕不韦便说：“秦王年事已高，安国君又被立太子。听说安国君最宠爱华阳夫人，且只有华阳夫人可以立继承人，可她又没有儿子。如今您兄弟二十多人，您又排在中间，且长期在外做人质，关系疏远。一旦大王去世，安国君继位为王，到那时，您哪有机会去争那太子之位呢？”子楚听罢，深深地叹了一口气，说道：“是啊！可我又有什么办法呢？”
吕不韦说：“您客居此地，境况不好，又拿不出什么东西来孝敬长辈，结交朋友。我尽管也不怎么富裕，但可以拿出千金，为您去侍奉安国君和华阳夫人，让他们立您为正式的继承人。”子楚听罢，喜出望外，当即向吕不韦叩头称谢，并表示一旦这个计划能够实现，他愿与吕不韦共同治理秦国。
两人谈妥后，吕不韦先送五百金给子楚，作为生活及结交朋友之用；又拿出五百金买了一批珍贵奇巧的物品，带到咸阳。吕不韦到了秦国后，设法先见到华阳夫人的姐姐，再经由她介绍去见华阳夫人，并把那些宝物都送给了华阳夫人。谈话中，吕不韦故意谈到子楚，说：“子楚贤能聪明，在赵国结交的朋友遍及天下。只是在异国他乡，他日夜思念太子和夫人。”华阳夫人听了非常高兴，也对子楚产生了很好的印象。
事后吕不韦并没有松懈，而是继续向华阳夫人的姐姐游说，姐姐再劝妹妹说：“女人靠美貌得到宠爱，年老色衰就会失宠。只有趁受宠时，确立自己的儿子为王位继承人，这样丈夫去世后，自己也不会失势。现在你没有亲生儿子，何不在此时趁早在众多公子中物色那有才有孝的，作为继承人。如今子楚贤能聪敏，而他自知排行居中，不能立为嫡子。他的母亲不得宠，现在主动来依附夫人，如果及时提拔他为继承人，他自然感激不尽，夫人在秦国的地位便永远不会动摇了。”这套说辞经过吕不韦指点，说得入情入理，正对华阳夫人的心病。华阳夫人听后认为很有道理，就常在安国君耳边吹枕头风，寻机委婉地谈到子楚的贤能，那些被吕不韦买通的人也都这么说。华阳夫人也不失时机地说：“我有幸列位后宫，可不幸无子，希望得到子楚，立他为嫡子，也使我能有个依靠。”一边说，一边伤心地流下了泪。安国君见爱妃求子心切，终于答应了她的要求。随后，太子和华阳夫人刻下玉符作为凭证，确定子楚为他们的继承人，他们不断送钱财给子楚，并聘请吕不韦做子楚的老师。从此，子楚的声誉鹊起，引起了天下各诸侯的关注。
虽然安国君和华阳夫人为了立子楚为继承而费了不少神，可他们连子楚长得什么样都不清楚。只是听说他很好，为了让安国君他们动心，更加深对子楚的印象，吕不韦特地安排了子楚与他们的一次会面。吕不韦对这次会面进行了精心策划，首先他邀请了不少自己的朋友和亲戚，作为子楚的随行侍从和宾客，其次他知道华阳夫人原籍楚国，就叫子楚穿着楚国的服装去见她。夫人一见这个架势，非常高兴，同时那些“随从人员”也是对子楚赞颂有加。安国君和夫人见罢，异常兴奋，看来没选错！
自从这次会面后，安国君和夫人对子楚更是关怀有加，子楚的地位也升得极快，吕不韦也志满自得，这个“奇货”算是抓对了。但是他为了保住自己的既得利益，想进一步来控制子楚，于是又有了新的主意。
吕不韦在邯郸物色了一位能歌善舞的绝色美女赵姬，并娶了过来。不久，赵姬就有了身孕。其实吕不韦并不是要娶这个女子做自己的夫人，而是另有打算。有一天，子楚到吕不韦家饮酒，吕不韦有意叫赵姬出来陪酒。子楚看见赵姬，顿时神魂颠倒，爱慕不已，便起身向吕不韦祝酒，并表示希望得到她。哪知吕不韦当即大发雷霆，气愤不止，离席而去。子楚羞愧难当。不过，那赵姬的确美丽非凡，子楚怎么也忘不掉，于是他老是找机会到吕不韦家，只想多看赵姬几眼。吕不韦也是有意无意中让这两个人在一起。渐渐地，他们的关系越来越密切，吕不韦“苦于无奈”，最后只好把赵姬献给子楚。因此，子楚对吕不韦更加感激，而吕不韦则暗自欣喜。
子楚把赵姬带到自己的府上，对她非常宠爱。赵姬隐瞒了自己早有身孕的事实，没过几个月，她就生了个儿子，取名叫嬴政。从此，子楚立赵姬为夫人。
子楚虽已成为安国君的继承人，但他仍然是人质，而且处境也很危险。长平之战后，秦军包围了邯郸城，赵国情势危急，国人打算杀掉子楚。子楚和吕不韦密谋用黄金六百斤来贿赂守卫，这才算逃出赵国，来到秦军营地，从此回到秦国。赵国人又想把子楚的夫人和儿子杀死，但由于赵姬是豪门大户家的人，上下通融，才得以活命。
秦昭王五十六年（公元前251年），昭王去世，太子安国君继位为王，即为孝文王，华阳夫人被封为王后，子楚被立为太子。子楚当了太子，地位和权势今非昔比，赵国不仅没杀掉他的夫人和儿子，而且为了讨好子楚，加之当时两国关系比较稳定，反而派人专门把赵姬和嬴政护送回秦国。
秦孝文王福气不好，才登上宝座三个月就去世了。子楚继位，是为庄襄王。华阳夫人被尊为华阳太后，而子楚的生母夏姬则被尊为夏太后。这使两位太后都对吕不韦感激不已，吕不韦一下成为举国显要的人物。
庄襄王刚继位，就任用吕不韦做宰相，封他为文信侯，其封邑达10万户之多。事情的发展完全按吕不韦事先设计的那样进行着。他用千金买进了一个宰相之位和10万户的封地。庄襄王在位三年就死了。公元前246年，太子嬴政继位为王，尊奉吕不韦为相国，总理国家大事。赵姬让嬴政尊称吕不韦为“仲父”，意为嬴政的第二个父亲，事实上他已操纵着整个秦国的政权。
2.创立理论，推进统一
庄襄王性情懦弱，他继位为王后，权力掌握在吕不韦手中。而后来嬴政最初即位时才13岁，直到嬴政22岁亲政以前，秦国的军政大权就一直被吕不韦所把持。在这十二年中，吕不韦并未陷入空前的喜悦里，而是为推行秦国统一全国的大业制定政策，采取了有力措施。
战国时代有四君子闻名天下，他们是：魏国的信陵君公子无忌，楚国的春申君黄歇，赵国的平原君赵胜，齐国的孟尝君甲文。他们礼贤下士，喜接宾客，彼此互相竞争。四君子家中都养有几千门客，在社会上享誉盛名。
当时的各大国都想称霸天下，但能否称霸天下，关键是人才。秦国当时是各国中最强大的国家，但却没有像魏、楚、赵、齐等国那样注意招揽人才，因此吕不韦作为社会名流而感到极度不安和惭愧。于是他千方百计地罗致士人，用优厚的条件来款待他们，没几年功夫，他也终于有了三千门客。吕不韦让他的门客，各人把自己的所见所闻写下来，汇编成包括八览、六论、十二纪，共20多万字。吕不韦认为它包含了天地万物、古往今来的所有事理，定名叫《吕氏春秋》。
《吕氏春秋》是集吕不韦门客见闻而成，实际上记述了先秦各派的学术资料，内容极其丰富，尤其是其中所包含的经济、政治、军事上的内容，为吕不韦的战略方针提供了理论依据。
吕不韦并没有因为自己是商人出身而注重商业，而是一以贯之地坚持商鞅变法的成果，强调重视农业，兴修水利，仅在《吕氏春秋》里就有多篇文章论及农业的重要性，这说明他的一些谋士对农业生产也是懂行的。吕不韦从新兴地主阶级的政治需要出发，认为只有重视农业，才能使民风淳朴，百姓易于驱遣，边境才能安宁，君主的地位才受到尊重，从而达到统一天下的目的。为此他强调国家必须劝民务农，不夺农时，用政策法令保证农业生产的进行。吕不韦很注意兴修水利，在他任职期间，修建了著名的郑国渠，大大改善了关中地区的灌溉条件，明显提高了粮食产量。
吕不韦也非一般商人，他有极强的政治远见。由于吕不韦是外地人，客居秦国，没有什么从政经验和资历，加之他是秦王一手扶持起来的，因此，他初任宰相时十分注意起用一些老臣宿将，调整好统治集团内部关系，以稳定国内的统治秩序。同时，他也很注意发现、举用人才，让这些人在统一大业中发挥作用。他在担任宰相初期，把国家大事委托给大臣们办理，自己并不独揽大权。老臣燕人蔡泽，曾因受人攻击而被迫告老称病。秦王政即位后，吕不韦又请他出山，参与朝政，后来请他出使燕国，促成了秦燕连横。王龁、蒙骜这些昭王时的名将，吕不韦也继续委之以重任，使他们在兼并战争中发挥了重要作用。
吕不韦不拘一格选拔人才，不仅重用老臣，而且善于启用新人。他招致宾客三千人，目的就是网罗人才，组成一个计谋统一的“智囊团”。他不仅重视人才问题，而且自己还发现并引荐了不少人才。如后来当上秦始皇宰相的李斯，原是楚国上蔡的一个平民，后来成为吕不韦的门客。吕不韦发现他很有才干，就任用他为郎官，这才使他得以出入宫廷，有机会向秦王政献上“灭六国，成一统”的计策，从而逐步受到重用。12岁的少年甘罗因为有奇才，也被吕不韦破格重用，派他出使赵国，说动赵王割让五座城邑给秦国，然后再联合秦国进攻燕国，侵占他国土地来补偿自己的损失。赵王后来又献给秦国十一座城邑。一切都是由于甘罗的功劳，因此甘罗也被封为上卿，成为战国时代最年轻的大臣。
吕不韦认为对人才委以重任后就要赏罚分明。赏罚要不凭关系亲疏、个人好恶，而要考察他的实际政绩，要做到因功授爵，赏罚必当。吕不韦的这些措施使秦国政局稳定、吏治清明，国力增强，比东方六国明显地占有优势，为秦国的统一奠定了坚定的基础。
自商鞅变法以来，秦国就在兼并战争中不断取得胜利，吕不韦做了宰相后，坚持用兼并战争来实现统一，并且在理论和实践上都身体力行。
吕不韦之前，宰相范雎主张大规模地消灭敌人的有生力量。因此一次性地斩首数万是常有的事，最为惨烈的是长平之战，白起一次就杀了赵军40万。这样使得大量的人力资源被浪费，而且激起了各国人民极大的反抗，增加了统一战争的阻力。吕不韦吸取这方面的教训，很注意民心的向背；只有顺应人民的要求，才能获得民众的支持，从而才能够取得战争的胜利。为此，吕不韦进一步提出为了争取民心，还要讲究对敌国人民和军队的政策。开战之前，就应明确宣布，战争是为了惩处那些昏君，消灭老百姓的仇敌，而不是为了杀伤无罪的人民和杀死战俘。对于投诚的敌国官吏应给予赏赐。进入敌国境内应宣传不践踏农作物，不挖掘祖坟、不乱砍树木、不烧毁粮草、不焚毁房屋、不劫取牲畜，被俘的人民要放回家。虽然这些政策在实际作战中并没有贯彻到底，但是，它还是在一定程度上改变了秦国过去那种残酷的面目，有助于兼并战争的顺利进行。
同时，吕不韦对军队的士气、武器装备极其重视。他认为士气高低是战争胜负的关键，装备兵器不可忽视，但不能作为取胜的惟一条件。要想提高官兵的斗志就要爱护士兵，多多关心他们的生活，使他们愿意并且乐于为国君而战死疆场。同时要注意选拔良将，这样才能在战斗中取胜。在作战的战略、战术上，他主张用威势来制服敌人，力争做到“不战而屈人之兵”。如果交战的话，主张采用“急疾捷先”的机动战略，并随着敌情变化而制定战略战术，颇有些类似现代战争机动化的策略，足见其军事思想已是相当先进了。正是在这种军事思想指导下，吕不韦在推进秦的兼并战争中能够比较顺利地取得许多重大胜利。
秦庄襄王元年（公元前249年），吕不韦上任不久，就亲自出马，一举攻灭了东周，从此东西周都归属于秦国。这次行动不仅使秦国取得了河南（今河南洛阳）等通往东方的战略要地，而且结束了这个延续八百余年的天下共主的最后统治，使秦取得了统一天下的合法地位。
灭东周后，秦国继续派兵向东进攻韩国，并攻取成皋，建立三川郡。从此秦国占有了中原心脏地区，秦的边界已逼近魏国都城大梁。不久，秦国完全占有了韩、魏上党郡，并北向进攻赵国，夺得三十七座城邑，建立太原郡，从此秦占有了太行山以西的地区，并控制了进出太行山的要道。
吕不韦丝毫不给这些国家以喘息的机会，接着又主持发动了对三晋的大举进攻。公元前249年，蒙骜攻取韩国十三座城邑，次年又夺取魏国两座城，第三年又兵分三路向魏国发起进攻，一共夺取二十多座城池，使得大梁处于秦国的三面包围之中，秦国又建立了东郡。公元前238年，秦国又攻取魏国的首垣等地，扩大了东郡。东郡从三川部往东，沿黄河南岸向东伸展，横插在赵、魏、齐三国之间。从此秦的领土和齐接壤，切断了赵和韩、魏两国之间的联系，东郡就好像一个楔子打进了东方各国之间，从而造成秦分割三晋，可以各个击破的态势。
同时，在吕不韦的主持下，秦国还妥善地应付了东方五国最后的两次合纵攻秦。公元前247年，当秦国建立三川郡和太原郡，准备大举进攻魏国时，信陵君从赵国返回魏国，接掌了帅印，东方各国为之一振。信陵君立即联合魏、韩、赵、燕、楚五国之兵来抗击秦国，一度把秦将蒙骜击退，秦兵关住函谷关数月不开，但这并没有能够挫伤秦的实力。为了扭转这种不利局面，秦军一方面在关内休整，另一方面又派人用重金来离间信陵君和魏王之间的关系，最终使得魏王派人代信陵君带兵。信陵君从此引退，纵情酒色，五国合纵抗秦的计划也随之瓦解。秦军趁势打开关门，乘胜追击各国军队，结果大获全胜。秦又恢复了原来侵占的土地，而且还开辟了一些新的土地。
秦王政六年（公元前241年），由于秦兼并战争迅速发展，关东诸国都感到亡国的命运即将到来，但他们不甘心，于是在赵国将军庞媛的精心组织下，赵、魏、韩、燕、楚等五国再次合纵进攻秦国。但这次各国军力更不齐，而且指挥不力，对阵的秦军却更为强大了。五国联军刚到函谷关就被秦军击败，被打得七零八落。从此，关东诸国只有等待一个个被击破的命运，再也无力联合进攻秦国了。
吕不韦担任宰相期间继续执行“远交近攻”的作战方针，灭掉东周，进攻三晋，屡战屡胜。秦国兼并了大片大地，在版图上已是首屈一指，并造成了分割包围三晋的态势，使三晋朝不保夕，君臣悽悽惶惶，为最后消灭六国做好了准备。
随着秦军向东胜利进军，秦国即将统一中国的大趋势已开始明朗。吕不韦不愧为一个具有远见卓识的政治家，他开始为将来大一统的国家绘制蓝图，这一切在《吕氏春秋》里都有着集中的体现。
战国末年，随着经济、政治趋向统一，思想界出现了百家争鸣到百家互相渗透、互相融合的倾向。但是儒、墨、道、法等各家仍多主张排斥其他学说，而用自己一家之说去代替百家之说。而吕不韦主张博采百家，突破各学派的狭隘界限，形成新的统一的思想体系。他为此举了一个生动的比喻：“天下本来没有纯白的狐狸，但是却有纯白的狐裘大衣，这是从许多较白的狐狸皮里挑选来的。能够向众人汲取长处，这就是三皇五帝建大功成大名的原因。”吕不韦正是按这一原则行事的。他承继了儒家“德政”、“重民”的思想，但摒弃了儒家一些不切实际的说教；他吸收了法家“变法”、“耕战”的主张，但反对法家一味强调“严刑峻法”；他批判墨家“非攻”、“救守”之说，但主张“节葬”、“尊师”。这些都在《吕氏春秋》里用文字加以说明了，取舍的标准就是如何有利于大一统封建王朝的建立。
同战国时期许多杰出的思想家、政治家一样，吕不韦看到了历史发展的趋势，因此积极主张结束分裂，谋求统一。他认为战国由于分裂割据，成为一个欺诈盛行、混战不止的“乱世”，老百姓苦不堪言。他明确指出，“一统则治平，两分则乱世”，认为社会治乱安危与国家的统一或分裂密切相关。《吕氏春秋》打过一个比方：如果驾车用四个人，各人使的劲不一样，马车根本就没法前进。因此治理国家就更不能割据称雄、分庭抗礼了，统一是国家稳定的先决条件。这种认识完全符合历史发展的客观趋势，也符合饱受战乱之苦的人民的要求。
吕不韦认为实现统一最要紧的是重建以天子为首的统一王权，来结束分裂割据的状况。他认为天下大乱的根源在于没有共同的君王，没有共主，那么强者就会侵略弱者，彼此互相攻伐，人民得不到休息，痛苦不堪。吕不韦甚至认为天下大乱，百姓穷苦正是创立新王朝的绝好机会，要建立统一的新王朝，必须了解人民的痛苦、意愿，争取人民的归向。
吕不韦还认为，即将建立的统一的新王朝必须依据十二月令的自然变换，采取相应的政治措施，这自然是受了“天人相应”哲学的影响。“月令”根据每个月气候和生物、农作物生长的情况，制定了保护农业、手工业、林业、渔猎业的政策，这还是有一定科学根据的。但运用于政治、经济、军事等方面就过于机械了。
为了统一政令，吕不韦主张中央集权，并认为为此要建立新的、统一的封建等级制度，把这看做是驾驭臣下的绳索。但他又认为，君权要有一定的限制，规劝君主不要事必躬亲，而要着重选官用人，让臣下竭诚尽力。这看起来似乎极为矛盾，其实这正是秦国当时政治生活中现实矛盾的反映。对外，秦要统一天下，削平群雄，当然要主张中央集权。但一旦统一以后，君王与吕不韦这个“仲父”的矛盾就会凸现出来，吕不韦当然希望秦王政成年亲政后，也像他父亲一样，当个无为而治的君主，这样吕不韦就可以继续大权在握，永保富贵了。“智者千虑，必有一失”。这一次，吕不韦的算盘彻底地打错了，结果走向了他愿望的反面。
在施政方针上，吕不韦主张以“德治”为主，法治为辅，即治国要把行德、行义放在首位，反对法家单纯强调刑罚的统治方法，实际上就是要把政治教化和暴力镇压结合起来。
吕不韦的一系列政治、军事、经济等方面的理论和实践，代表了当时秦国新兴地主阶级的要求，他为推进秦统一天下作出了巨大贡献。
3.权重震主，饮鸩自杀
随着秦国统一战争的节节胜利，吕不韦的权势也日益扩大，取得的封地也越来越多。吕不韦多次受封，拥有三大食邑，奴仆过万，这在秦国以前的宰相中是从未有过的事，吕不韦所预想的“无数的利”似乎全部兑现了。但吕不韦是一个外来的客卿，其权势之大，财富之多，不能不引起秦王室以及那些豪门贵族的忌恨。一般的权臣倒也无法撼动吕不韦的地位，于是秦王政与吕不韦争夺最高政治权力的斗争就必然不可避免了。
秦王政八年（公元前239年），嬴政21岁，按照秦国的惯例，下一年就要举行冠礼并开始亲自执政。吕不韦不早不晚，就在这年把早已开始编纂的《吕氏春秋》抛了出来。很显然，这是做给秦王政看的，是要借此表明自己是秦国真正的理论权威，要秦王政亲政后能够按照他制定的施政方针行事。
然而，秦王政偏偏不是吕不韦所想的那种顺从的君主。他生性专横独断，又具有雄才大略，根本不愿听从吕不韦的摆布，也决不能容忍吕不韦独揽大权。他们都主张统一，这一点能够促使秦国较快地统一天下。但他们在其他方面存在着极大的分歧。秦王政十分信仰法家韩非的政治学说，这与吕不韦的政治学说在不少地方是针锋相对的。韩非反对大臣专权，而吕不韦恰恰是个专权的大臣。韩非反对讲仁义，主张严刑峻法，而吕不韦是主张讲仁义，反对只讲严刑峻法，反对杀无罪之民的。吕不韦主张国君要“处虚”，不必过问具体政务，而秦王政却是事必躬亲，所有国家大事，包括一切刑事案件都要由他专断。权力的冲突、政见的分歧，看来是无法弥合的，两人的冲突随时都会爆发，而突如其来的“嫪毐事件”给了秦王政以借口，于是，两人的争斗一触而发。事情是这样的：
嬴政最初即位时，才13岁，但他已听说母亲和吕不韦有私情，只是装作不知道，不过他并不知道吕不韦就是他的亲生父亲。后来秦王政长大了，太后赵姬还是淫乱不止，吕不韦怕奸情败露，灾祸降临，就把自己的门客“大阴人”嫪毐献给太后。吕不韦还假意教人告发嫪毐犯了该受宫刑的罪，私下里又教太后暗中厚赏主持腐刑的官吏，假称嫪毐受了腐刑，拔去他的胡须让他冒称宦官，这使他才得以进到王宫侍奉太后。太后和他私通后，十分宠爱他，后来他们生了两个私生子，并且密谋：嬴政一死，就把私生子立为继承人。
秦王政因为母亲宠爱嫪毐，封他为长信侯，把山阳和河西、太原两郡作为他的封地，并任用他主持国家大事，嫪毐一时权势显赫。嫪毐家有奴婢数千人，许多人为了求得一官半职，专去嫪毐家做门客。
秦王政九年（公元前238年），有人告发嫪毐不是阉人，常和太后私通，养有两个儿子，都藏起来了。秦王政借机下令调查，嫪毐无言以对，决定谋反，并趁秦王政到秦故都雍城蕲年宫举行冠礼之际，偷走了秦王的御玺和太后的玺印发兵作乱。早有戒备的秦王政当即命令吕不韦、昌平君、昌文君等率军反击叛军，咸阳一战，诛杀数百人。嫪毐兵败逃走，被活捉。嫪毐和他的党羽被车裂而死，嫪毐三代被诛灭，他的门客都被收审，家属迁到蜀地。秦王政痛恨自己的母亲淫荡不止，将她囚禁在雍宫，并杀掉那两个私生子。直到齐国茅蕉来劝说秦王时，他才到雍宫将太后迎回咸阳。
这次事件也牵连到吕不韦。嫪毐被杀后，秦王本想也杀死吕不韦，只因他侍奉先王有大功，以及他的门客和一些说客替他说好话，这才没有给他定罪。不过，秦王还是免去了他的宰相一职，并遣返他回到自己的封地洛阳去。
在免职的一年多时间里，各国诸侯的宾客和使者频繁往来于洛阳，问候吕不韦，大有请他出山之意。秦王政怕发生变乱，就写了一封信给吕不韦说：“你对秦国有什么功劳？可秦国给你10万户的封地。你跟秦国有什么亲属关系？可以自称‘仲父’？现在请你与你的家属迁到蜀地去居住吧！”吕不韦知道事情已无可挽回，不久就迁往蜀郡。他忖度自己的处境，害怕被杀，于是在流放途中喝毒酒自杀了。吕不韦死后，他的门客偷偷埋葬了他。秦王政知道后，又分别给予他们处罚。这场斗争以秦王政的完全胜利而告结束。
吕不韦作为一名商人跃为宰相，可谓奇人奇事。早期，吕不韦立子楚为王储，固然表现了他惟利是图、贪求权威的性情，但他在主持秦国朝政期间励精图治，使秦国在政治、军事、经济、思想方面都为以后一统天下打下了良好的基础。尽管他与秦王政有政见分歧，并发生权力冲突，但是事实说明秦王政的统一与吕不韦的功绩有着不可分割的联系。
