而他的直接控制区域也在扩大，到1653年的时候，他已经拥有了海澄，长泰，普阳等内陆据点，尤其是在发生在1651年至1653年的漳州，海澄之战中，郑成功以围点打援的战术，相继杀败清朝福建总督陈锦，汉八旗名将金厉，至1653年四月，郑成功在海澄保卫战中，以火攻战法大破金厉大军。屡遭失败的清军，不得不主动与郑成功议和。这之后的郑成功，和清军时战时和，假借“议和”为由，暗自壮大实力，期间还曾一度收复舟山群岛，攻打浙江沿海，为了对付郑成功，清政府做出“迁界禁海”的决定，将沿海边民尽数迁入内地，断绝海外贸易，即历史上著名的“海禁”。但别的地方“禁”，郑成功的地盘厦门却禁不了，结果除了造成郑成功垄断航线，获得暴利外，其实收效甚微。这期间的郑成功，依然围绕着福建漳州，泉州等地，和清军反复拉锯，同时与南明另一位抗清名将李定国密切配合，在东南，西南两个战场上持续给清王朝以打击，大清王朝这个庞然大物，已然被折腾的气喘吁吁。
而就这期间，郑成功依然也不断的犯“冲动是魔鬼”的错误，比如在1656年安平之战中，因恼火安平沦陷，愤然斩杀了败将苏茂，又杖责其副将黄梧，然而事后，他又把守卫重镇海澄的重任交给了黄梧，结果，黄梧在清朝的诱降下叛变，将海澄重镇拱手交给了清廷，海澄丢失，等于抽断了郑成功的脊梁骨，此地是郑成功囤积物资，乃至连接辖区的中转站，一经丢失，郑成功在内陆的属地，也因此急剧萎缩。最要命的是，这座原本郑成功苦心经营，用以保卫厦门的屏障，从此就成了清军进犯厦门的跳板。但这个黄梧在投降后，随即被清政府解除了兵权，后来虽然得了“海澄公”的爵位，但实际上连薪水都没有，晚年时候，全家二百多口人甚至生活困顿。虽是小人枉做了小人，但归根结底，却还是郑成功“冲动”所致。
而到了公元1655年，在东南沿海越战越强的郑成功，也得到了他一生中最重要的一个任命：此时作为“中央政府”的南明永历王朝，已经远走大西南，对奋战东南的郑成功已难节制，索性封郑成功为“延平王”，并允许他在福建设立官署，称王统治。在明朝历史上，这算是更破例了，明朝的制度，异姓不能封王，包括诸如徐达，常遇春，沐英这些开国元勋们，都是死后追封的王爵，在世就得到王爵的，郑成功算是明朝历史上第一人。得这个任命的郑成功异常激动，他将自己所在的福建改名叫“思明州”，每次任命官员时，皆邀请明朝宗室在旁观礼，以表效忠之意，这个传统，也同样延续到了他收复台湾后。
当然这些行为都是形式上的，郑成功知道，非同寻常的任命，也同样意味着非同寻常的使命：推翻满清，光复大明。
1658年，机会来了。
这之前“称王”的郑成功，对清王朝的攻击规模，也在不断的扩大，多次进攻闽东以及浙江地区。但皆因兵力不足而被迫退兵。但在这一年，他却迎来了人生里最好的抗清机会：经过长年苦心经营，他的麾下已拥有了十多万大军，以及上千艘精良战舰，而他所誓死效忠的南明永历王朝，此时却已经风雨飘摇：偏于大西南的南明永历政权，期间又经历了孙可望弄权的内讧，导致实力大损，一度大好的抗清形势转入低潮不说，更招来了清王朝的重兵打击，1658年二月，清军分三路从云南，广西，贵州进军永历王朝，意图一举将其剪灭，南明抗清的最后一支旗帜，眼看摇摇欲坠。
但危急的局面，却同样也是郑成功的机会，清军主力悉数压于西南，东南地区防务大空，如果能趁机进攻东南，牵制清军动作，不但能够挽救永历王朝的危局，更有可能一鼓作气，在清王朝最薄弱的环节上，打出致命一击。
奋战多年的郑成功正是这么想的，从是年二月起，他就积极筹划北征，先精选各部的精兵勇士，继而颁布严格的纪律条令，严明军纪。俨然摆出吊民伐罪的王者之师架势。五月十三日，大军在厦门誓师，继而沿水陆北进。于此同时，坚持在内陆抗战的鲁王政权名将张煌言，也率领一支劲旅从陆路出发，两支大军水陆并进，不仅仅要牵制清军，更要一鼓作气，收复沦陷十四年的东南河山。
郑成功的这次北征，隶属于他个人的军队多达十万人以上，几乎全是能征善战的精兵猛将，虽然出师不利，起初在浙江沿海遭遇风浪，甚至郑成功的三个幼子也在这场风暴中遇难，但郑成功在浙江经过半年多时间休整后，随后于次年年初愤然进击，很快势如破竹，此时的清王朝，在江南地区的兵力十分空虚，难以抵挡郑成功的攻击，从浙江一路打到苏南，几乎是兵不血刃。值得一提的是，这次郑成功一反常态，在出征的途中，带上了全军将士的妻儿家眷，此事也成为事后他被人诟病的缺点之一。但于他而言，他几乎把一生抗清的希望，全押在了这一次征战上。
1659年四月二十八日，沿浙江沿海一路北进的郑成功，在浙江定海经历了他们北征以来的第一场恶战，经过两日激战，夺取了定海一线的所有炮台，击沉清朝浙江水师战船一百多艘。此战的意义，就是让清王朝完全丧失了制海权，此后只能依托陆地防御，处处被动挨打。同时，定海的沦陷，也让清王朝做出了错误的叛变，即认定郑成功要以定海为基地，进攻浙江各地，正当清军正火速往浙江集结的时候，郑成功却掉头北上，进兵长江口要塞吴淞口，这时候的他，即将遇到此次北征的最大考验：清王朝经十多年苦心经营修筑的长江防线。
清朝这个朝代，从建国开始就喜欢修炮台，毕竟海军比较差，面对郑成功这样的海洋枭雄，也只有修炮台一个办法了。仅在吴淞口沿线，清政府就修筑有大小炮台上百坐，长江两岸火炮林立，另在长江内设有密密麻麻的木桩，铁链，意图让滚滚长江，变成埋葬郑成功的陷阱。
但铁壁防线才打了一仗，就成了豆腐渣工程，郑成功抵达吴淞口后，并未如清军想象的那样，强攻吴淞口要冲崇明岛，反而绕开崇明，一路进兵到了瓜州。这一招可谓险棋，一旦攻瓜州受挫，他的无敌舰队，就很有可能被清军重重围困，何况在清军眼里，瓜州是整个防线最难攻打的要地，清军在此地拥有两个隔江而对的大型炮台，完全可以把郑成功的舰队覆盖在“交叉火力”下，此外江面上还布满了大大小小的障碍物，俗称滚江龙。江面上更设有木头搭建的浮城，上面遍布火炮。战术很简单：轰不死你就撞死你。
但苦心经营的防线，一开战就被打的稀巴烂。郑成功命令部将马信率领他的精锐“三桅炮船”进攻两岸炮台，才打了一天，清朝苦心修筑的炮台就被打惨了，两处炮台相继被郑成功占领，至于设在水面上的“滚江龙”，郑成功派敢死队潜水，将这些拦江障碍物尽数拔除，而搭在江面上的木头浮城，更成了郑成功水师的靶子，被打的支离破碎，不到两天的功夫，瓜州沦陷。
在攻克瓜州后，郑成功马不停蹄，又发动了对南京城的屏障——镇江的猛烈进攻。这次清军学乖了，我在水上打不过你，那就在陆地上打吧，他们调动了大批骑兵集结，意图趁郑成功登陆的时候发动反扑，将郑成功一举冲垮，然而郑成功等的就是他这一招。当清军骑兵杀来的时候，却意外的发现，没有骑兵的郑成功军团，竟然出现了一群穿铁甲的家伙，这群人身披铠甲，刀枪不入，手持精良砍刀，交战的时候，一刀居然能把马头剁下来。几番冲锋下，骄横的满清骑兵伤亡惨重，而郑成功的火器也猛烈的打响了，结果一天交兵，清军损失惨重，骑兵大部被歼。仅清军镇江提督管效忠所属的四千骑兵，生还的仅一百四十人。惨败之下，镇江知府戴可进主动投降。至此，郑成功已经完全打通了通向南京的门户，而瓜州，镇江两战的惨烈局面，更让整个江南闻风丧胆，各地投诚者无数。在经过近二十年孤军奋战后，郑成功，已然迎来了他一生里最辉煌的时刻，以一支东南海岛上成长起来的军队，一路攻城拔寨，他距离驱逐满清，恢复大明的不世之功，似乎只剩下一步之遥了。
然而一步迈不好，就是万丈深渊。
1659年七月七日，郑成功以十万大军，三千艘战舰的规模，浩浩荡荡杀到了南京。志得意满的他，望着眼前闻风丧胆的南京城，发出了“试看天堑投鞭渡，不信中原不姓朱”的豪言。五天以后，郑成功全军穿孝装，在战船上举行了盛大的祭奠仪式，隆重祭奠明朝开国皇帝朱元璋，十万大军哭声震天，也震撼了清王朝全境，按照《清史稿》的记载，当时焦急万分的顺治皇帝甚至想御驾亲征，结果被孝庄皇太后所阻。大好形势下，郑军上下也群情激奋，如大将甘辉认为，应该集中兵力，火速占领南京。但参军潘庚钟却意见相反，认为郑军应该保存实力，围点打援。应该说两种看法都有道理，虽然南京就在眼前，但清军实力犹存，即使占领南京，也免不了恶战。
强攻还是围困，都自有道理，但郑成功在之后的十三天里，却开始了一场“奇怪战争”，大军对南京虎视眈眈，却不见有任何的军事行动，与此同时，另一路大军张煌言部，正在陆路扫荡外围，连克芜湖，徽州等地，也一再劝说郑成功火速进兵，但郑成功却不为所动。个中的原因，按照史料的说法，是郑成功中了南京守将管效忠的诈降计，即管效忠当时求救的奏章被郑成功截获，郑成功反而写信给管效忠，劝管效忠献城投降，但管效忠提出：自己的家眷都在北京，按照清朝法律，如果守城一个月以上再投降，就可以免受责罚，所以请郑成功给他一个月的时间。
这一听就是骗人的鬼话，无非是争取时间的缓兵之计，但郑成功偏偏信了。就趁这个时间差，清政府从中原以及长江沿线火速调集援军，至七月二十二日，南京周围已经清军云集，是日中午，清军发动反扑，从观音山后面发动突袭，师老兵疲的郑成功终于坚持不住了，大军发生溃败，之后清军多路追杀，沿长江疯狂攻击，深陷重围的郑成功浴血奋战，最终于七月二十八日突围到吴淞口，但这时候的郑成功仍然没有放弃，他意图攻占崇明岛，封锁长江出海口，作为继续进攻的跳板，但兵败如山倒，强攻崇明岛不克的郑成功，他的部将韩英，王起等人相继阵亡，败局已定的郑成功，只得退回厦门。
这次北征的失败，与其说是郑成功大意失荆州，不如还是说性格决定命运，爱冲动的郑成功，在这场战役的几个关键时段，因他的冲动，轻信，最终葬送了大好的战局，原本再造江山的机会，也因此功亏一篑。更为严重的是，在整个战役中，他前后损失过半，多年积攒的精锐军队，经此战一次性赔光，可谓元气大伤。这支南明末期最强大的抗清力量，此时已不复和清王朝对抗的能力了。
但厄运还没有完，郑成功退回厦门没多久，清军就紧跟着杀来了，之后两年，清军数次发动攻打厦门的战役，虽被郑成功击退，但抗清大局却一天不如一天了。西南的永历王朝早已经被清王朝消灭，永历皇帝远走缅甸。自己这边，精锐水师在攻打南京的战役中伤亡殆尽。厦门等根据地地盘不断萎缩，清王朝又厉行迁界禁海，断绝外援。眼看着上天无路，入地无门，苦苦支撑的抗清大业，几乎到了走投无路的境地。
就在苦苦支撑中，郑成功迎来了1661年的正月，然而一个人的到来，却为他指出了一条新路：台湾。
