新疆著名的古城大都已经成为废墟，或者经过迁址再建，或者是用了古名建立新城。自古代就已经著名并且一直到现在还人声鼎沸的城市，最有代表性的是喀什。
公元前128年，张骞从大月氏国东返，穿越帕米尔高原来到喀什。那时候的喀什是西域36国之一疏勒国的首府，有居民1510户、18647人，并且有一支2000人的军队，街道整齐、店铺林立，是一个与中原地区和中亚地区都有商业往来的城市，也有了王、侯、都尉、将军、骑君、译长组成的行政管理体系，是塔里木盆地周缘地区最发达的城邦国之一。
到了唐朝，突厥人大举进入帕米尔高原两麓，开始了一个“突厥化”时期。操突厥语言的人开始把疏勒叫“开西开尔”，到了清代平定准噶尔部叛乱之后，书吏把“开西开尔”标记为“喀什噶尔”，而“喀什”是喀什噶尔的汉语简称。
西域原在匈奴的控制之下，张骞回到长安后不久，汉朝政府就在西域设立了都护府，疏勒国臣属了汉朝。但是在王莽乱政的时候，匈奴再一次卷土重来，扶植起一个叫兜题的外来人当了疏勒的国王，疏勒国的人敢怒不敢言，对这个傀儡国王明里应付暗里反抗。
东汉建立后，经过40余年的苦心经营，国力有所恢复，开始动手收复在西域的失地。已过而立之年的兰台令史班超投笔从戎，参加征西的大军到了西域，在蒲类海（巴里坤湖）与匈奴人的决战中有勇有谋，立了大功，被破格重用，受命带领一批勇士到丝绸之路的大漠南道上去相机行事。班超带着36名骑士，翻天山越戈壁，经过罗布泊，收复了鄯善（楼兰）、于阗，又疾驰600多里，从沙漠中绕过匈奴控制的莎车国，在对方还没弄明白是怎么回事的时候闯入疏勒国的盘橐城（目前已属喀什城区），活捉了兜题，扶疏勒国王族后裔忠继任疏勒国王。疏勒国人心大快，声明重归汉朝。班超驻扎在盘橐城，帮助疏勒国重振朝纲、招兵买马扩大军备，在南北两面都被匈奴控制的情况下，不但国力强大令敌对势力不敢妄动，还频频主动出击削弱匈奴的势力，使遭阻断65年的丝绸之路重新开通。
过了一年，匈奴调集人马大举反攻，设在龟兹的西域都护府及所属2000多汉兵全部阵亡，匈奴大军气势汹汹地向疏勒杀来。朝廷从全局出发下令班超东归回朝，暂避匈奴锋芒。班超走到于阗时，于阗王抱着班超坐骑的马腿不放，哭着求班超留下，共同对付强敌。班超大受感动，毅然返回疏勒，率领疏勒军民英勇抗敌，吓得匈奴势力不敢进犯。班超英勇出击，率一万多疏勒军民攻下了姑墨（今阿克苏），一举扭转了汉朝和匈奴在西域对抗的大局。在班超的纵横捭阖下，最终在公元91年彻底战胜了匈奴势力，统一了塔里木盆地周缘地区。
班超在喀什的盘橐城居住多年，与一位疏勒女子结婚生子，班超去世以后，他们的儿子班勇又成为威震西域的英雄人物，还写了《西域记》留传后世。
历史就像被风吹动的书页，书里的内容就像按下了快进键的录影带，只见人影憧憧、潮起潮落，转眼间就到了公元10世纪，喀什已经成为喀喇汗王朝的首府。这个王朝是以伊斯兰教为国教，以维吾尔族为主体的地方政权，这个政权存在了300多年，是维吾尔族文化形成和繁荣的时期。在这个时期，出现了许多非比寻常的人物。
马赫穆德·本·侯赛音·本·穆罕默德·喀什噶里11世纪中叶著名的维吾尔语言学家。马赫穆德·喀什噶里出生于疏附县，频繁的战乱使他在异乡漂泊近20年，于70岁高龄停留在巴格达，用阿拉伯文潜心撰写了《突厥语大词典》。它是一部精心编篡的语言学巨著，收录了7500多项词条，涉及天文地理、饮食服饰、鸟兽金石等等诸多方面。
这部巨作是世界上第一部突厥语词典，经历了战乱、灾祸、埋没、珍藏及几近失落的流传，在其著成800年之后方得以面世。
马赫穆德·喀什噶里在晚年时翻越帕米尔高原，艰难地回到他的出生地喀什乌帕尔乡，以一个默默无闻的教学者身份生活着，最后悄然长眠于乌帕尔乡艾孜来特毛拉山。
优素甫·哈斯·哈吉甫“褐色大地披上了绿色丝绸，契丹商队又将桃花石锦缎铺陈。平原、山峦铺满了锦绣，谷地、丘陵一片柳绿花红。五彩缤纷的花朵绽开了笑脸，大地上弥漫着兰麝的芳馨。习习晨风送来丁香花的清香，茫茫大地散发出麝香的清芬。鸪鸪什、大雁在碧空中长鸣，好似驼队，晃晃悠悠地行进。雪鸡声声鸣叫，在呼唤伴侣，好似娴静的少女在召唤情人。”
这是维吾尔族诗人、学者、思想家优素甫·哈斯·哈吉甫用回鹘文写成的长诗《福乐智慧》中的一段赞颂春天的章节。这部诞生于公元11世纪的维吾尔诗歌经典，有13290行，由85章正文，3个附篇组成。
在喀喇汗王朝存在的整个时期，喀什噶尔始终保持着突出的政治、经济、文化中心的地位，城市之间文化的交流，成为孕育优秀文化艺术经典的土壤。只有交流与融合，才能激发出一种灵感和激情，所以《福乐智慧》的特殊性就在于：不仅反映着社会现实的深刻内容和深阐博引的丰富哲理，还以优秀典雅的诗文表现了融本民族传统与多种外来文化于一体的开放格调。据说《福乐智慧》在维吾尔文学史上的地位相当于汉文化中孔子的《论语》。因此，当优素甫去世后，按民族传统砌筑的陵墓成为人们拜谒的一处圣地，它通体镶嵌着蓝色的琉璃，还用维、汉、英、俄四种文字镶刻了《福乐智慧》中的名句。
阿曼尼莎罕阿曼尼莎罕是16世纪杰出的维吾尔族女诗人，维吾尔族古典音乐“十二木卡姆”的搜集、整理者。
16世纪中叶，新疆境内叶尔羌汗国阿布都热西提汗继承王位后，平定战乱，统一汗国，民众得以安居乐业。民间艺人马合木提与女儿阿曼尼莎罕相依为命。阿曼尼莎罕拜乌麦尔为师，学习诗文和乐理。几年后，聪颖过人，有着非凡音乐天赋的阿曼尼莎罕出落得楚楚动人。她被汗王遇到后，汗王不顾王后以及大臣反对，将她召入宫中。在宫廷里，阿曼尼莎罕受尽歧视，备尝苦难。在重重困难之中，她信念坚定，在老师乌麦尔的帮助下，她拜访社会艺人、诗人、民间歌手，将散乱于民间的木卡姆乐曲收集整理，创编出集维吾尔古典音乐之大成的《十二木卡姆》，使民间音乐成为科学、系统、严谨的曲目。如今，《十二木卡姆》驰名中外，是维吾尔乐舞艺术的稀世瑰宝。
清代时，喀什噶尔分汉城与回城两个城。汉城在回城东南18里处，是屯兵之城，以汉人和满洲人为主，故被当地人称为汉城，现在叫做疏勒县。回城就是中亚名城喀什噶尔古城，她的老城区还保留着一些古风古韵。在吐曼河边的黄土崖岸上，有一片历史悠久的民居，是喀什最富特色的古老民居区，现在被称为“高台民居”，已成为喀什市的著名旅游景点。
同样被命名为历史文化名城的还有吐鲁番、特克斯、巴里坤。
吐鲁番是一个巨大的西域历史博物馆，也是世界上最富有的露天博物馆。著名的西域大都会高昌故城，保存最完整的城市遗迹交河故城，坐落在火焰山中的柏孜克里克千佛洞，耸立在葡萄海洋中的苏公塔，堪称吐鲁番的历史档案库、地下历史博物馆的阿斯塔那古墓，其种类丰富的古代之书的发现，形成了一个国际性的学科——吐鲁番学。
处在古代乌孙国故地，建成于20世纪30年代的伊犁特克斯县城，被称为世界唯一的建筑正规、保存完整的八卦城。县城呈放射状圆形，街道布局如神奇迷宫，以中心八卦文化广场为太阳“阴阳”两仪，按八卦方位以相等距离、相同角度如射线般向外伸出8条主要街道，由中心向外依然有4条环路，按八卦方位形成了64卦，根据八卦中乾、坤、震、坎、艮、巽、离、兑命名。特克斯县城体现了易经文化的内涵和八卦的奇特奥妙思想。
位于东天山脚下的巴里坤，是古丝绸之路北新道上的重镇，不仅因在2000多年前就大量饲养骆驼用于交通运载而被称为“万驼之乡”，还享有新疆“三大商埠”及“八大名城”之称。在清康熙王朝兴盛时期，就开始出现了兴建军屯、商屯、民屯、犯屯、室屯、旗屯的高潮，并且建有57座庙宇群，曾享有“庙宇冠全疆”之称。
这些历史文化名城遗留下的文化瑰宝成了无价的财富，它们不仅仅发散着浓郁的文化气息，更全面地展示着西域大地上的民族融合、自然变迁，印证了新疆灿烂多元的文化内涵。
