药物和药物化学的一般知识
一、药物的概念
药物（medicine）是指用于预防、治疗、诊断人的疾病，有目的的调节人的生理功能，并规定有适应证或者功能主治、用法、用量的物质。包括中药材、中药饮片、中成药、化学原料药及其制剂、抗生素、生化药品、放射性药品、血清疫苗、血液制品和诊断药品等。
从这个概念中可以反映出药物的特性，即物质性和生物活性。所谓的物质性，是指药物是特殊的化学品，具有一定分子式、分子质量、化学结构和性状、理化性质，不是精神的、虚幻的。如阿司匹林分子式是C9H8O4，相对分子质量是180.2。药物的生物活性是指药物具有的药理作用，包括治疗作用、毒副作用。一般来说，药物不会产生新的生理作用，而是通过对机体产生激动作用、抑制作用以及补充不足来发挥其生物活性的。
二、药物的类型
主要依以下几个方面分类。
1）按来源分为天然药物包括植物药、矿物药、动物药），合成药物（包括全合成药和半合成药）。
2）按化学结构分为无机药和有机药（包括醇、酚、醚、醛和酮类，胺类，巴比妥类，磺胺类，杂环类，生物碱类糖和苷类，甾体激素类，维生素……）。
3）按药理作用分为麻醉用药、镇静催眠药、解热镇痛药、镇痛药、镇咳祛痰药、中枢兴奋药、利尿药等。
4）按药物的管理分为非处方药和处方药（含一般药品、特殊管理药品如麻醉药品、精神药品、医用毒性药品、放射性药品等）。
三、药物的制剂形式
（1）液体液体制剂包括溶液剂、糖浆剂、合剂、酊剂、注射液剂、气雾剂等（2）固体固体制剂包括片剂、胶囊剂、丸剂、散剂、注射粉针等（3）半固体半固体制剂包括软膏剂、硬膏剂、栓剂等四、药物化学的概念和研究内容药物化学（medicinalchemistry）是用化学的概念和方法研究、发现和确证与开发药物的科学，并在分子水平上研究药物的作用方式和作用机制。
药物化学涉及和讨论的问题大致可以分为两个范畴。一是关于已知药理作用并在临床应用的药物，主要研究它们的组成、制备、化学结构、分析确证、质量控制、与药效的关系等内容。另一个是从化学的角度设计和创新药物，主要研究药物与生物体相互作用的物理和化学过程，从分子水平上揭示药物的作用机制和作用方式。
因此药物化学的主要任务是如下3个方面：第一，为有效地利用现有药物提供理论基础；第二，为生产化学药物提供更好的方法和工艺；第三，探索寻找新药的途径，寻找和开发新药。
药物的化学结构与药效的关系
第一节药物化学结构的改造
利用生物电子等排原理和前药原理对药物化学结构修饰和改造可以为寻求新药、开发新药提供便捷有效的途径。
一、生物电子等排原理
利用药物基本结构的可变部分，以生物电子等排体（bioisostere）的相互替换，对药物进行结构的改造，以提高药物的疗效，降低药物的毒副作用的理论称为药物的生物电子等排原理。
1.电子等排体（isostere）在药物结构改造和构效关系的研究中，把具有外层电子相同的原子和原子团称为电子等排体。
2.生物电子等排体（bioisostere）
（1）定义将凡具有相似的物理性质和化学性质，又能产生相似生物活性的基团或分子都称为生物电子等排体。
（2）类型
1）经典生物电子等排体：
①一价原子和基团：如F、Cl、OH、－NH2、－CH3等都有7个外层电子。②二价原子和基团：如O、S、—NH—、—CH2—等都有6个外层电子。③三价原子和基团：如—CH＝、—N＝等都有5个外层电子。④四价基团：如＝C＝、＝N+＝、＝P+＝等都有四个外层电子。
2）非经典生物电子等排体：①常见可相互替代的非经典生物电子等排体，如：—CH＝、—S—、—O—、—NH—、—CH2—。②在药物结构中可以通过基团的倒转、极性相似基团的替换、范德华半径相似原子的替换、开链成环和分子相近似等进行电子等排体的相互替换。
（3）生物电子等排原理的意义及应用这些电子等排体常以等价交换形式相互替换，作用相似。生物电子等排原理在药物设计中比较成功的例子有局部麻醉药、巴比妥类药物、抗代谢类抗肿瘤药物和精神病治疗药物。利用生物电子等排体对先导化合物中的某一个基团逐个进行替换得到一系列的新化合物，是药物化学家设计研究药物的经典方法。对得到的化合物进行药理筛选，可能得到比先导化合物更优的化合物或药物。
如普鲁卡因中酯键上的氧以NH取代，替换成普鲁卡因胺，二者都有局部麻醉作用和抗心律失常作用，但在作用的强弱和稳定性方面有差别。
苯妥英乙琥胺
二、前药原理
1.药物结构修饰保持药物的基本结构，仅在结构中的官能团作一些修改，以克服药物的缺点，这称为药物结构修饰。
2.前药前药（prodrug）是指一些在体外活性较小或者无活性的化合物，在体内经过酶的催化或者非酶作用，释放出活性物质，从而发挥其药理作用的化合物，其常常指讲活性药物（原药）与某种无毒性化合物以共价键相连接而生成的新化学实体。
3.前药原理采用这种方法来改造药物的结构以获得更好药效的理论称为前药原理。
4.前药原理的意义及应用
（1）改善药物在体内的吸收如氨苄青霉素结构中C6位侧链部分含有碱性基团，在胃液中可成盐而极性增大，故口服不易吸收，如在其母核羧基上引入脂溶性大的基团，如匹氨西林，可增加药物的亲脂性，改善口服吸收，可以提高生物利用度。
（2）延长药物的作用时间如抗精神病药物氟奋乃静盐酸盐肌内注射给药，吸收代谢快，药效只能维持1d；如氟奋乃静庚酸酯和癸酸酯分别可保持药效2周和4周；如红霉素6h给药一次，制成其乳糖酸盐后，作用延长至8～12h给药一次。
（3）提高药物的组织选择性如抗肿瘤药物中的环磷酰胺在体外无抗肿瘤作用，在体内经酶转化后，产生磷酰胺氮芥，在肿瘤细胞内进一步转化为具有细胞毒化作用的乙烯亚铵离子而发挥抗肿瘤的作用。
（4）提高药物的稳定性如维生素C分子结构中具有连二烯醇结构，还原性强，不稳定，但制成维生素C磷酸酯，稳定性增加，进入体内后可释放出原药维生素C而发挥药效。
（5）改善药物的溶解度如氯霉素在水中溶解度较小，制成氯霉素丁二酸单酯钠盐，则易溶于水，可以制备成注射剂和眼药水等剂型供临床使用。
（6）消除药物的苦味如氯霉素很苦，对其结构中的羟基进行酯化修饰，制成棕榈氯霉素（无味氯霉素）后，苦味消除。
第二节药物的理化性质与药效的关系
一、溶解度和分配系数
药物的水溶性和脂溶性相对大小，一般以脂水分配系数来表示。
1.脂水分配系数定义
脂水分配系数P是药物在非水相中的平衡浓度C0和水相中的中性形式平衡浓度CW之比值。
2.脂水分配系数表示方法
用P值表示，因为P数值较大，也常常用其对数形式表示：lgP。
3.数学表达式
4.意义
P值表示药物的脂溶性的大小。药物分子结构的改变对脂水分配系数发生显著的影响；不同类型的药物对脂水分配系数的要求不同，只有适合的脂水分配系数，才能充分发挥药物的疗效。
如在药物分子中引入烃基、卤素原子、硫醚键等，可使药物的脂溶性增高；引入羟基、羧基、脂氨基等。可使药物的脂溶性降低；作用于中枢神经系统的药物，需要通过血脑屏障，因此，需要较大的脂水分配系数；如全身麻醉药和镇静催眠药的活性与lgP值有关，一般来说，lgP值越大，药理活性越强。但脂水分配系数也有一定限度，即化合物也须有一定的水溶度，才能显示最好效用。
二、解离度
药物在体内的离解度取决于药物的pKa和周围介质的pH值的大小。酸性药物随介质pH值增大，解离度增大，体内吸收率降低。如弱酸性药物巴比妥类和水杨酸类，在酸性的胃液中几乎不解离，呈分子型，易在胃中吸收。碱性药物随介质pH值增大，解离度减小，体内吸收率升高。如弱碱性药物喹宁和麻黄碱在胃液中几乎全部解离，呈离子型，在胃中很难吸收，而在pH值较高的肠内则易吸收；如碱性极弱的咖啡因和茶碱在胃内离解很少，所以在胃内易被吸收。完全离子化的季铵盐和磺酸类药物，脂溶性较小，消化道吸收少，更不易达到脑部。
第三节药物化学结构对药效的影响
一、基本结构对药效的影响
1.基本结构
（1）定义在药物结构与药效的关系研究中，将具有相同药理作用的药物的化学结构中相同部分，称为基本结构。
（2）举例如局部麻醉药的基本结构、磺胺类药物的基本结构、拟肾上腺素类药物的基本结构为以下情况。
（3）应用基本结构的确定有助于结构改造和新药的设计。
（4）特点基本结构可变部分的多少和可变性的大小各不相同，有其结构的专属性。如在局部麻醉药的结构改造中，普鲁卡因兼有抗心律失常的作用，但时效短，如果将普鲁卡因结构中的X部分用亚氨基取代其氧原子，合成为普鲁卡因胺，达到水解速度慢、作用时间持久，用作抗心律失常药。
二、官能团对药效的影响
1.烃基药物分子中引入烃基，可改变溶解度、解离度、分配系数，增加位阻，从而增加稳定性。
2.卤素药物分子中引入卤素，可影响分子间的电荷分布和脂溶性及药物作用时间。
3.羟基和巯基
1）羟基取代在脂肪链上，常使活性和毒性下降。
2）羟基取代在芳环上，有利于和受体的碱性基团结合，使活性和毒性均增强。
3）羟基酰化成酯或烃化成醚时，其活性一般降低。
4）巯基形成氢键的能力比羟基弱，引入巯基时，对水溶性的影响小，脂溶性比相应的醇大，更易于吸收。
4.醚和硫醚键
1）药物分子中引入醚，易于通过生物膜。
2）药物分子中引入硫醚，可氧化生成亚砜或砜，氧化后极性增加，同受体结合的能力以及作用强度因此有很大区别。
5.磺酸、羧酸、酯
1）药物分子中引入磺酸、磺酸基，使化合物的水溶性和解离度增加，不易通过生物膜，导致生物活性减弱，毒性降低。仅有磺酸基的药物一般没有生物活性。
2）药物分子中引入羧酸，其水溶性和解离度均比磺酸小，羧酸成盐后，可增加水溶性。解离度小的羧基可以与受体的碱性基团结合，因而对增加药物生物活性有利。
3）药物分子中引入羧酸成酯，可增大脂溶性，易被抗体吸收。酯基易与受体的正电荷部分结合，其生物活性也较强。
6.酰胺酰胺基存在于蛋白质和多肽中，酰胺能与生物大分子形成氢键，易与受体结合，常显示结构特异性。
7.胺类胺类药物结构中具有碱性基团，易与核酸或蛋白质的酸性基团发生作用。其氮原子上的孤对电子又可以形成氢键，能与多种受体结合，表现出多样的生物活性，且次序为：季铵＞伯胺＞仲胺＞叔胺。
三、立体结构对药效的影响
生物活性物质对生物大分子的作用部位有专一的亲和力，亲和力来自相互间结构上的互补性。结构特异性药物和受体的相互作用中有两点是重要的，即电性的互补性和立体结构的互补性。两种互补性均要求药物分子中的各基团和原子的空间排列与受体相互适合。互补性可随药物-受体复合物的形成而增高。药物分子的特定原子间距离，手性中心以及取代基空间排列的改变，均能对互补性和复合物的形成起重要影响。
1.原子间距离对药效的影响原子间距离对药效的影响：受体多为蛋白质的一个部位，蛋白质由氨基酸通过肽键组成，肽键间具有很规则的空间排列：①a—螺旋的两个连续的螺圈间的距离为5.38×10-10m；②当蛋白质的肽链伸展到最长时，相邻两个肽键的距离约为3.61×10-10m。
有些药物的两个特定原子间的距离，恰好与这两个距离相近，或为其倍数。这种特定的原子间距离，使其电子密度分布可适合于蛋白质部分的受体，形成复合物而产生药效。
2.立体异构对药效的影响
（1）几何异构分子中存在刚性结构部分，如双键使分子内部分自由旋转受到限制而产生顺（或Z）反（或E）异构体。几何异构体中的官能团或与受体互补的药效基团（pharmcophore）的排列相差较大，理化性质和生物活性都有较大差别。顺反异构体的理化性质互不相同，吸收、分布、排泄也有不同，也是药效差异的一个因素。如反式己烯雌酚的活性比顺式异构体约强14倍；抑制纤维蛋白溶解酶原激活因子的氨甲环酸的反式异构体的止血作用比顺式强。
