1520年11月28日，船队驶出海峡朝西北方向行进，越过赤道转而向西。说来也怪，3个多月的航行，竟然没有遇到一次大风大浪，海面平静极了。船员们都说，这真是一个太平之洋啊！从此，“太平洋”的名字便为后人沿用至今。其实，太平洋并不太平，也有风浪，只是麦哲伦航行的路线在那个时候没有风浪罢了。
在15世纪之前，在欧洲人的地理概念中根本没有太平洋的位置。那些相信地圆说的人们，也无不认为大西洋彼岸是亚洲大陆，这也正是哥伦布至死不悔的知识背景。直到巴尔波亚发现“大南海”，西方人才知道这片水域，但它究竟有多大，还是个谜。麦哲伦事先心中也没有数，因此，他的估计也是错误的。他把香料群岛与马来西亚之间的距离拉长了一倍，而相对低估了太平洋的宽度。实际上，这片辽阔的水域占据了地球面积的整整三分之一还多，是一个比大西洋更加浩瀚的大洋。
船队在茫茫的太平洋上航行，虽然一路上风平浪静，减免了不少痛苦，但饥饿成了航行中更大的威胁。由于对航程估计不足，导致事先准备不充分，粮食、淡水严重缺乏，坏血病流行，使船队遭受了一场难以忍受的巨大灾难。难怪有人说，麦哲伦横渡太平洋，是一个无与伦比的忍耐上的功绩。
起初，还有面包干充饥，尽管它已发霉，长了蛆虫，又掺杂着老鼠尿的臭味，但无论如何可维持生命；淡水已变质发臭，但总还能供给人身体一点水分。后来连这些东西都没有了，总不能就这样饿死！有人说，牛皮可吃，这个建议给人们带点希望。他们把帆索上的包皮撕下来，在海水里浸泡四五天后煮着吃，才勉强解决了濒于饿死的危险；偶尔在船舱里捉到几只老鼠算是高级食品了。长期缺乏新鲜食物，坏血病蔓延，至少夺去了19人的生命。
面对茫茫大洋，何处是尽头？有人不得不建议返航。但麦哲伦坚定地说：“就算船上的牛皮全吃光了，我们还是要前进。”作为船队总指挥，他毫无怨言，永不消沉。他身体力行，每天清晨，跛着脚，拖着疲倦的身躯探视一个个从昨夜幸存下来的病人。
1521年3月5日，船队几乎陷于绝境。船上没有一点可供吃的东西了，甲板上惟有并排躺着的身体极度虚弱的水手。多少希望、期待，都将化为泡影。但无论怎样，船队仍然在前进。少数几个强壮的水手，在坚持值班、瞭望。就在第二天早上，瞭望人员突然发出震耳的喊声：“陆地！陆地！”人们满怀希望地向前驶去，不久，就看清了这是个有人居住的岛屿，而且还不止一个，是群岛。原来，这里是菲律宾群岛，这里物产丰富，人口稠密。他们先登上的是关岛。
过着原始生活的岛民，对突然来到的3艘大船很觉新奇，纷纷跑来观看。他们把许多食物送给这些不速之客，自然也随意拿走他们觉得新奇的东西。这激起了麦哲伦一行的掠夺性，他们用武力洗劫了村庄，并付之一炬。几天后，他们又在另一岛上获取了更多的食物。船员们的身体逐渐康复，可以继续西行了。
突然有一天，当船队在这里的一个海岛停泊时，一个奇怪的现象引起了麦哲伦的注意：他的那个马来西亚奴仆，竟能和这里的居民交谈！麦哲伦恍然大悟。原来，他已来到了东方讲马来语的世界了，实际上已成功地环绕地球一周了。8年前即1513年，他离开了东印度群岛，越离越远，而今他又正在向它靠近。
已经到达东方，这激起了麦哲伦的传教热情。因此，他没有立即去摩鲁古群岛完成这最后一段航程，而在一个叫宿务岛的岸边临时设立了圣坛，由他的奴仆当翻译，向岛民讲道。麦哲伦的讲道颇能打动人心，不到一个星期，就有几十个头人和数百个平民要求洗礼入教，连宿务的酋长也来了。麦哲伦与这位酋长结成了“神圣同盟”，从而确立了西班牙在菲律宾群岛上的权威。
当时，只有马克坦小岛上的酋长不服教化。麦哲伦冒失地带领50来个船员，乘3只小艇前去小岛，企图以势压人，结果遭到顽强反抗。船员们纷纷逃回小艇，跛着脚压阵的麦哲伦腿上中箭，脸部又被刺伤，正欲拔刀回击，又因右臂受伤只能拔出一半，便被印第安人刺死。
麦哲伦一死，船员们与宿务岛上的土著人关系急剧恶化。5月1日，宿务岛的酋长假意请17名船员赴宴，席中大部分船员被杀害。
那些未赴宴的幸存者见势不妙，立刻解缆启程。现在只剩下113人，难以应付3只船的工作，况且“康塞普尼翁号”已损坏，便烧了它，驾着两艘船去寻找香料群岛了。
由于失去了麦哲伦的指挥，两只船漫无目的地在菲律宾水域漂泊了6个月，后来，遇到当地两只小船，才打听到摩鲁古群岛的位置。
11月8日，船队来到了提多尔岛。当船员们得知这就是朝夕盼望的香料群岛中的一个岛屿时，个个兴奋至极，齐谢上帝，鸣炮庆贺。至此，历尽艰难险阻，耗时25个月，梦寐以求的香料群岛终于呈现在眼前。
多么富饶的岛屿，这里郁郁葱葱，到处都有丁香树，各种香料应有尽有——丁香、肉豆蔻、肉桂、胡椒、生姜、香石竹等。他们迫不及待地抢购各种香料，甚至用衣物、礼炮、皮带等去交换宝物。超负荷的装船，使旗舰未启航便开始裂缝。一切应急措施都无济于事，不得已留下来修理。后来，这只船为葡萄牙所夺，全体船员成了俘虏，不少人被折磨而死，只有少数人受尽磨难后回到了西班牙。
“维多利亚号”在德尔·卡诺的指挥下，于1521年12月朝西南方向驶入印度洋，踏上归国的征途。
由于已进入葡萄牙势力范围，为避免葡萄牙人的迫害，1522年1月26日，“维多利亚号”在帝汶岛再次储备了粮食和淡水，取向西南，远离海岸，横渡印度洋。于是又一次艰难的不停靠航行开始了。他们忍饥受冻，在逆风、严寒中行进，好不容易绕过狂怒的好望角，颠簸驶进了南大西洋。由于风暴常常袭击，航行十分缓慢。不久，饥饿、坏血病又一次夺去了21人的生命。无奈，卡诺不得不挥船驶进葡属佛得角群岛，但淡水、粮食尚未补齐，便被葡当局发现，只好丢下被捕去的12名船员，余下的18人急忙扭头驶往海上，才幸免于难。
1522年9月6日，这18名极度衰弱的人，总算回到了西班牙。8日，在凯旋的礼炮声中，“维多利亚号”驶进塞维利亚港停泊。这时离出发已有3年了，首次从东向西绕地球一周的航行结束了。
岸上的人群惊讶地看着这18名幸存着蹒跚地走下舷梯。他们没有忘记这次远航的总指挥麦哲伦，第二天，他们拖着疲倦的身子，点着蜡烛，赤脚走向教堂，祭奠了麦哲伦。
