关心哥伦布命运的朋友们，对他的入狱深感不安，想尽办法去营救他。事实上，国王和女王也并非想真正惩罚他，尤其女王对哥伦布的探索精神素有几分钦佩，于是顺势也就释放了哥伦布，并恢复了他的各种特权，归还了被没收的财产，并同意了他的第四次远航的请求。1502年5月11日，年过半百、疾病缠身、体力衰退的哥伦布，尽管不幸的机遇接连不断，但依然雄心勃勃，难以打消他那到达东方中国和印度的愿望，因而再次踏上了横渡大西洋的征程。他把这次航行称为通向“崇高的精神之路”。这支由4只船和150人组成的远洋探险队，在驶进海地岛时，突然乌云四起，狂风大作，被迫靠岸几天，仍然是狂风怒吼，波涛汹涌，哥伦布惊奇不已。400多年后的今天，人们才知道，哥伦布遭遇的那场风暴，发生在“魔鬼三角”的海区内，如果他的船队当时不是抛锚靠岸，恐怕也要消失得无影无踪了。
8月14日，在奇特的风暴中幸存下来的船队到达了洪都拉斯角附近的大陆，并在这里首次登上了美洲大陆。可惜他没有深入大陆，因为出产黄金和白银的地方就在哥伦布眼前。更不幸的是，哥伦布病情恶化，多次面临死亡的危险。但他仍以顽强的毅力坚持指挥航行，密切注视着周围的一切。正是这种乐观情绪，使他们在洪都拉斯、尼加拉瓜、哥斯达黎加和巴拿马沿海勘察了好几个月，绘制了精确的地图，但仍旧没有找到通向印度的海峡。无奈，11月7日，病魔缠身的哥伦布只好返回西班牙。
第四次远航的结果，没有减少非难他的言论，加上有点偏袒他的伊萨白拉女王的去世，没有人再相信他的话了。国王下令没收他的财产，以偿还他的债务。然而，贫病交加的哥伦布仍然坚持说他到达的那些岛屿就是“印度群岛”，他发现的那片大陆，是和亚洲连在一起的，印度和中国就在大陆的西边。但根本没人相信他。
1506年5月20日，这位海洋大将军、“新大陆”的发现者凄凉地去世了，享年55岁。在遗嘱中，他仍坚持说自己发现了印度，并追述了自己显赫的功绩。
