早在1982年，沃尔顿被诊断患有毛状细胞白血病，这是一种血癌，能毁掉人体血液中的白细胞。自那以后，为医疗之事他一直往返于休士顿。沃尔顿一向活跃而精力过人。他常常很早就起床，工作了很久天才放亮。但是那一年，他觉得一天比一天疲乏、虚弱。
起初，他认为可能是像妻子海伦不停抱怨的那样，工作负荷太重。所以，尽管疾病使他很痛苦，但仍然开始委派更多的工作，把繁忙的旅行日程压缩，并试图通过打猎和打网球使自己放松。
即使这样也无济于事。所以，沃尔顿不得不去进行一次全面彻底的检查，尽管他一直不喜欢去看医生。阿肯色的医生发现他的白血球数量少得令人不安。他们告诉他：他患有一种慢性白血病至少已经有六七年了。是什么引起的呢？他们不知道。有可能治愈吗？他们也说不清楚。但沃尔顿完全可以得到钱所能买到的最好的医护治疗，所以他们建议他去休士顿的医学博士安德森的医院，那是全国最好的癌症研究中心之一。那儿有一位名叫乔治·魁赛达的肿瘤专家，正在使用干扰素对毛状白血病进行实验治疗，这种干扰素是从白血球中精心提取出来的一种异常昂贵的物质。当时，需要300名捐赠者才能提供足够的干扰素，为一名患者治疗三个月，而每月的花费就要大约1万美元。
魁赛达不是那种掩饰事实的人。按他的说法，标准的治疗是先切除沃尔顿的脾，然后继之以化疗。但是，他告诉这位不幸的病人，这个疗程也只有25％的成功率。而这种成功，只不过意味着保证病人至少可以再活5年。沃尔顿对做手术一向很反感，但是他一直都很有斗志。他断然地说，手术是不可能的。那么，还有其他的选择吗？
事实上只有另外的一种选择。魁赛达说，他可以成为一名接受干扰素研究治疗的病人。这可能要冒险，比如可能会大出血或者感染；还有潜在的副作用，包括流感症状和疲乏无力。但是，即使到那时为止，魁赛达为还不到10个毛状细胞的白血病患者进行了干扰素治疗，但很显然，他对最初的成绩表现了很高的热情。他告诉沃尔顿说，这看起来可以帮助患者维持白血球的数量，同时会加强他们的免疫系统。他还说，这是一种实验治疗，到目前为止，尽管成绩令人鼓舞，但还是处于起步阶段。不管怎么样，他耸耸肩，最坏的结果也就是这种治疗不起任何作用，他们还可以再考虑手术和化疗。
成为实验医疗的对象吗？沃尔顿对此也不大感兴趣，他需要好好地想一想。“他主要想确定一下治疗不会影响他尤为繁忙的工作日程。”后来魁赛达回忆说。沃尔顿飞回本顿维尔的家中，告诉海伦他目前的处境，并且在1982年10月公司内部的时事通讯《沃尔玛世界》上还发表了一封信。在信中山姆写道：
“治愈的可能性很大，所以，我的朋友们，请原谅我谈论我个人的小事，但我们一向认为不管事情好坏都应彼此沟通，对于任何可能影响沃尔玛发展的事情更应直言不讳。我的健康虽然出了点小问题，但是我绝对有信心在治疗进展顺利的情况下，还有能力继续从事20到25年我所热爱的事业。我还会再回来，也许次数会少得多，但是我会尽量回来看你们。你们知道我多么愿意和大家一起共同探讨工作进展的情况，以及如何促进沃尔玛百货的发展，所以我承诺一定会回来看看大家。
这么多年以来，沃尔玛能拥有你们这些优秀伙伴的支持、关爱与忠诚，我个人感到非常的荣幸，这种感觉始终存在，大家都对我们共同取得的成绩感到非常自豪，而你们也知道我们将是继续合作下去的伙伴。
我想我已经十分幸运，而我最不需要的是过分的同情，以及太多关于我个人健康情况的讨论，因为你们有很多人已经了解我最近在进行何种检查。所以我只是想把问题解释清楚，以避免出现过多的传言。”
最后，山姆谈论了他计划要训练的几只爱犬，并且以此作为这封信的结尾，然而，他在信中采取的轻松态度并未反映出他的真实感觉；在竞争激烈的商业活动中，山姆可以凭借多年经历所磨练出的敏锐直觉，当下就迅速做出种种决定，但这件事情并不一样，令他完全不知道该如何是好；加上他的母亲在52岁时死于癌症，比他发病时的年纪要年轻许多。
他完全不知道该怎么办了。他花了整整一个月的时间考虑该怎么做，然后还是飞到休士顿去询问关于治疗方面的更多问题。
魁赛达迎候他的同时给他带来了新的消息：医生们已经发现了如何使用遗传工程选取人工干扰素，使得这种物质更容易获取——若不是这样的话，对于沃尔顿来说，干扰素的获取恐怕就已经是一个问题了。沃尔顿严格地询问魁赛达及其他医生们这种治疗可能要冒的风险，以及可能产生的良性的效果。魁赛达直率地告诉他，因为这种药太新了，所以还有很多有待于了解的东西。沃尔顿回到家，又考虑了漫长的一个月，最后终于决定他要尝试一下这种治疗。
他学会了如何给自己注射以及如何请别人为自己注射。他的整个疗程在前6个月需要每天注射干扰素，而另外6个月需要每周注射3次。治疗还不到半个疗程，疾病就被控制住了，白血病在慢慢地消退，后来就不再有什么困扰了。
这一切居然变得轻而易举。
自那以后，白血病实际上就没再困扰过他，尽管每年他都继续去魁赛达那儿做几次检查。魁赛达对沃尔顿白血球的细微变化已经引起了注意，但他没有能查明原因，因为沃尔顿不愿在此滞留3天，以便魁赛达医生能把他脑子里想的付诸实践。
现在，当沃尔顿带着胸腔和胳膊怪异的疼痛出现时，医生们从他的髋部取了一些骨髓，通过化验分析，发现他患了恶性的骨髓癌——多发性骨髓瘤。
这一次，魁赛达的预测更为残酷，没治了。他说，这是一种挑战性大得多的疾病。化疗和放射疗法有可能使它消退，但是使它不再复发就太困难了。
治疗也会更艰难。沃尔顿并没有遭受来自干扰素治疗的严重副作用的困扰。但是，魁赛达警告说，他应该对放射疗法以及化疗的副作用做好准备。除非他很幸运，否则疾病本身就会带来疼痛的感觉，有时候甚至会是剧烈的疼痛。他的骨头已经受到了损害，而且很脆弱。他会变得越来越虚弱，而且更容易疲乏。
沃尔顿对魁赛达比第一次更有信心。但是，他还是仔细向医生提出了各种问题。是否还有其他的治疗方法，比他们可能要尝试的要更自然一些的？其他的都不说，化疗和放射疗法听起来好像太费时间了。在家庭的协助下，尤其是在儿子约翰的帮助下——约翰的女儿也已患了癌症，沃尔顿研究起不同的治疗方法，接二连三地向医生询问关于自然疗法、非常规疗法、维他命等所有可能取代或是减少化疗和放射疗法的方法。
山姆与“抗癌者组织”联系，这是依阿华州一个非营利性组织，为癌症患者提供关于癌症研究以及治疗包括医疗以外的其他疗法方面信息的一个交流中心。沃尔顿一向是个有条不紊的人，否则，他也不会取得今天的成就。但是，他很快明白，骨髓癌无疑将是致命的。最后，沃尔顿没有办法，只好接受常规的化疗和放射疗法。
沃尔顿对于死神会随时降临有什么反应呢？这一点很难讲。他一向热情洋溢，为员工们鼓舞士气，他从中得到明显的快乐；他把与店员们的谈话都变成了鼓动大会；然而，他却是一个特别不愿与人交流思想感情的人。除了有时与海伦说一说，他几乎从来不谈论自己。海伦也和他一样，是个嘴很严的人。威廉姆·H.恩菲尔德，沃尔顿40多年的老朋友，说过这样一段话：“从个人的角度，我对海伦和山姆的熟悉程度可能超过这里的任何一个人，但是对于他们，我还是有很多的不了解，而且我也从未试着去了解。”
最终，当死神越来越临近，沃尔顿确实承认他深夜里开始产生关于生存的疑问。但终于，这些好像只不过刚刚开始就很快消失了。
1992年4月5日是一个令人感到惋惜的日子，在这天，山姆·沃尔顿先生的奋斗生涯结束了。后来，山姆·沃尔顿的长子罗布森·沃尔顿深刻地回忆道：
“我父亲在生前的最后两年里，一直与骨癌和脊髓瘤奋战不懈，自从他的病情诊断确定后，他就已经知道他的疾病无法治愈，但他还是勇敢面对病魔的挑战，保持乐观，更尝试着以新的方法克服疾病。在全家人的鼓励和我弟弟约翰的悉心照料下，他跟随着许多优秀的医生进行实验性治疗，虽然他接受治疗，但是从来不花太多时间去谈论他的病情，或者是有什么可能治疗的方法；相反的，他努力掌握时间，自从1990年的病情诊断确定后，他就一直在写自传，也许这工作对他来说爱恨交织，于是不久后，他就取消写作计划，继续从事他最喜欢的工作，也就是将时间和精力花费在巡视各家沃尔玛商店上。直到1991年年底，他了解自己的病情已不允许他到处奔波，在家人和其他人的恳求下，父亲才在他尚有行动能力之际，决定重新将他的自传完成；他专心一意地投入写作计划，对他的书也非常讲究，每天写作、修改、增添轶事、修饰文笔，并要求其他人提供往事的回忆。
1992年3月初，他写书的兴致仍然高昂，但身体状况已日趋恶化。那时他得到了一生中最大的惊喜，就是白宫准备颁发给他总统自由奖章，这是美国公民的最高荣誉。由于乔治·布什总统和第一夫人将会亲自到本顿维尔将奖章颁给父亲，父亲感到十分欣喜。在这种荣耀的场合，父亲当然可以邀请任何人参加颁奖典礼，但是几乎不用问也知道他要邀请沃尔玛商店的同事们。
颁奖典礼在3月17日的早晨举行，地点在沃尔玛总公司的大礼堂内，那里也是父亲举行过无数次星期六会议的地方。当时有几百位公司同仁齐聚一堂，而在这个特别的日子，他们对父亲的爱戴特别令人感动！他们表现得太感人了，我想可能连总统夫妇都颇感意外，更不论白宫的新闻记者团。因为他们给总统一个最热烈的沃尔玛式欢迎，父亲为此显然十分高兴，他把它称之为‘我们整体事业最荣耀的一刻’。当然，他将他所有的荣耀与公司的同仁们分享；但这也是令人沉痛的一天，因为他必须坐在轮椅上被推上讲台，我想那时许多公司同仁都已感觉到，这可能是他们最后一次和父亲在一起。当天会场里洋溢着一种荣耀的气息，也交织着许多的回忆与泪水。以下就是总统对于父亲的褒扬：
‘山姆·沃尔顿，他是一个地道的美国人，他不只是具体展现了创业精神，也是美国梦的缩影。他关怀员工、奉献社区，而追求与众不同则是他的事业特色。此外，他经由设立拉丁美洲奖学金，使得人们的距离更加接近，并且也与他人分享了他所代表的美国理想。他是忠实于家庭的男人、企业的领导人、也是倡导民主制度的政治家。山姆·沃尔顿具有诚实、希望和努力工作的美德，美国向这位商业领袖致敬，祝他的生活和他的事业一样成功。
几天之后，父亲住进了阿肯色大学医院，即使在他逝世前的最后几个星期里，他仍然很高兴地做他喜欢做的事。在他去世前跟他谈过话的除了家人以外，有一位就是当地沃尔玛商店的经理，他是应我们的请求来和父亲聊聊该店当周的销售数字。
父亲获得自由奖章不到三星期，也就是他74岁生日后的数日，他与癌症的抗争终于结束了。4月5日的早晨，我的父亲平静地离开了这个世界，他面对死亡就像面对平常的挑战一样，都是如此令人感动，而我们将会永远怀念他。”
山姆·沃尔顿与家人
除教育捐款外，沃尔顿家族还一直涉足政治捐款。2004年年底美国总统大选举行时，民主和共和两党施展浑身解数到处筹款，而沃尔顿家族在全美所有势力最庞大的公司财团中，政治捐款的数目名列第二。
海伦·罗布森·沃尔顿
老沃尔顿的妻子，与山姆·沃尔顿育有4个子女。俄克拉荷马大学毕业，曾任沃尔玛公司名誉主席，现有资产184亿美元，是沃尔顿一家的灵魂人物。耄耋之年的海伦魅力不减，面庞友善，头发整齐地梳在脑后。
海伦出生在俄克拉荷马州。她和山姆家境相仿，都属于社会中下层。他们在第二次世界大战期间相识。山姆在个人传记《美国制造》中用6个词形容海伦：美丽、聪颖、有教养，雄心勃勃、坚持己见、意志坚强。
她是山姆事业不断发展的缓冲器。“爸爸总是听妈妈的，当他不听的时候，妈妈有法子让他听。”罗布说。山姆最初希望将沃尔玛开在一座大些的城镇里，但因为海伦坚持超市要开在居民1万人以下的镇上，山姆最后把第一家店开在了本顿维尔镇，从而一步步走向成功。
山姆时时刻刻为事业努力奋斗的时候，海伦为他做了很多配合工作，让沃尔顿家同时关注到慈善事业。据说，是她说服丈夫在沃尔玛成立慈善基金会，以及多个私人家庭基金。需要指出的是，海伦的想法并非永远正确，有报道说，上个世纪70年代她曾劝说丈夫退休。
海伦热心公益事业，作为长老会教堂基金会理事，她成立了山姆和海伦·沃尔顿奖，向该奖捐款600万美元，鼓励教堂发展。她还捐出220万美元支持本顿维尔镇的教育。在海伦敦促下，沃尔顿家拿出500万美元，在费耶特维尔大学校园附近建筑了沃尔顿艺术中心。这个中心于1992年，山姆去世几个星期后开放，这个多用途的中心是南阿肯色交响乐团所在地。
