万历八年（1580），十八岁的皇帝参加了“耕藉礼”和“谒陵礼”，标志着已经成年，由他自己治理朝政的条件成熟了。换句话说，张居正作为顾命大臣，辅佐幼帝的任务可以告一段落了。张居正的头脑是清醒的，深感“高位不可以久窃，大权不可以久居”。在位高权重、功勋卓著的巅峰时期，急流勇退，是历代政治家所推崇的最佳选择，张居正也不例外。
他向皇帝提交了题为“归政乞休”的奏疏，把摄政的权力归还皇帝，乞求退休。也许是内心的迫切愿望，这篇奏疏写得很动感情：
臣一介草茅，行能浅薄，不自意遭际先皇，拔之侍从之班，畀以论思之任。壬申之事（引者按：指隆庆六年穆宗顾命之事），又亲扬末命，以皇上为托。臣受事以来，夙夜兢惧，恒恐付托不效，有累先帝之明。又不自意荷圣慈（引者按：指慈圣皇太后）眷礼优崇，信任专笃，臣亦遂忘其愚陋，毕智竭力，图报国恩。嫌怨有所弗避，盖九年于兹矣。
这一段话似乎有点耳熟能详，诸葛亮的《出师表》就有这样的句子：“受命以来，夙夜忧叹，恐托付不效，以伤先帝之明。”但是，张居正讲这些话，不是为了“出师”，而是为了“乞休”。不过他套用《出师表》的句式，并非偶然，他确实对诸葛亮推崇备至，主张“治乱国用重典”，主张有法必依，都深受诸葛亮的影响。他给福建巡抚庞尚鹏的信中坦言：“诸葛孔明云：‘法行而后知恩’，正此之谓。”他对于官场上流行的“姑息疏纵”风气十分不满，为了扭转这种积习，竭尽全力，正如他自己所说：“不避嫌怨，不辞劳瘁。”
这九年，他过得惊心动魄，为了应付上下左右的压力，计谋与权术并用，超负荷运行。自我感觉是：“任重力微，积劳过度，形神顿惫，气血早衰。”刚刚年过半百，正当盛年，早早的须发变白，未老先衰了。昔日的聪明睿智逐渐消失，日渐昏蒙，如果不早日离去，恐怕前功尽弃——这是他最为忧虑的。顺着这样的思路，他写下了令人惊讶的感叹：“高位不可以久窃，大权不可以久居。”这是历代身居高位的政治家的经验之谈，主张功成名就之后急流勇退。不过真正能够达到这种境界的人，除汉朝的张良、明朝的刘基之外，寥寥可数。原因很简单，有了高位和大权，能够呼风唤雨，因此迷恋权位至死不悟的人数不胜数。
“高位不可以久窃，大权不可以久居”这句话出于张居正之口，和他一贯的作风格格不入。他不是那种瞻前顾后、谨小慎微的人，敢作敢为，一往无前。何况受到皇帝、皇太后的眷顾已经无以复加，为什么要“乞休”呢？难道他已经感受到“高处不胜寒”了？
这些内心的顾虑当然不能向皇帝和盘托出，只能在奏疏中淡然流露：之所以先前不敢贸然提出“乞休”，是因为时机不成熟；如今皇上意志品德已经成熟，朝廷人才济济，天下太平的宏图大业不再成为问题，我才敢于提出“归政”，希望皇上恩准，生还故乡，保全晚节。
张居正此时确实隐约有一种不祥的预感，在给湖广巡抚朱琏的信中也有所流露。在谈起回到江陵“归葬”时，皇帝接连发来三道诏书，催促他尽快回京，地方官员以为是无上光荣，建造了一座“三诏亭”，以资纪念。张居正却给他们泼了冷水，无比感慨地说：建造“三诏亭”，情谊深厚，无可厚非。多年以后形势变化，高台倾覆，曲沼填平，我恐怕连居所都不能拥有，这个“三诏亭”不过是五里铺上一个迎接官员的普通亭子而已，哪里还看得见所谓“三诏”？这是深谋远虑的政治家的忧患心态，于是乎，他向老朋友透露了自己的内心独白：
盖骑虎之势自难中下，所以霍光、宇文护终于不免。
这句话出于张居正之口，足以语惊四座，令人瞠目结舌。由“三诏亭”联想到骑虎难下之势，联想到自己的下场，再联想到霍光、宇文护的悲剧，实在太出人意料了。
霍光是汉武帝的权臣——大司马大将军，汉昭帝刘弗陵幼年继位，他作为顾命大臣辅佐皇帝；汉昭帝死，他拥立昌邑王刘贺为帝，不久废黜刘贺，拥立刘询为汉宣帝，前后摄政达二十年之久，颇有政绩，汉宣帝却把他看作背上的芒刺。他死后，皇帝把愤恨发泄到他的家族身上。《汉书·霍光传》写下了这样一句意味深长的话：“威震主者不畜，霍氏之祸萌于骖乘。”这就是成语“威权震主，祸萌骖乘”的由来。宇文护和霍光的地位类似，政治品格有所不同，他在西魏担任大将军，拥立宇文觉，建立北周，自己独断朝政，甚至于废黜宇文觉，另立宇文毓，又杀宇文毓，另立宇文邕。最终被周武帝宇文邕处死。
这是历史上摄政大臣“威权震主，祸萌骖乘”的典型事例，张居正在权力鼎盛之际联想到自己可能步他们的后尘，不免有点惶恐。人们由此可以理解他为什么要“归政乞休”了。
收到张先生的《归政乞休疏》，皇帝朱翊钧丝毫没有思想准备，他对这位留着美髯的长者充满敬畏，或许还有一点背负芒刺之感，却毫不犹豫地拒绝张先生的“乞休”，写了这样一个朱批给他：“朕垂拱受成，依毗正切，岂得一日离朕！如何遽以归政乞休为请，使朕恻然不宁。”
两天后，张居正再次“乞休”，进一步向皇帝袒露自己的心迹：自从隆庆六年（1572）至今，“惴惴之心无一日不临于渊谷”——每一天都惴惴不安，如临深渊，如履薄冰。这并非矫情，类似的话语，在给刑部尚书王之诰的信中也有所提及：“弟德薄享厚，日夕栗栗，惧颠跻之遄及耳。顷之乞归，实揣分虞危，万非得已。且欲因而启主上以新政，期君臣于有终。”王之诰是张居正的儿女亲家，可谓至亲，他吐露的是真情：每日每夜都在战战兢兢，希望君臣之间能够有始有终，归政乞休是不得已而为之。他在给恩师徐阶的信中也说：“正膺重任，九年于兹，恒恐不保首领，以辱国家。”
正是出于这样的心态，张居正的《再乞休致疏》写得颇动感情，娓娓道来：国事家事，思虑之烦，负担之重，使得身心俱疲，外表勉强支持，其事衰惫已经达到极点，这种苦楚只有自己知道。唯恐有一天突然倒下，有负皇上重托。退而求其次，不再请求辞职，而是请假，不过是长假——“暂停鞭策，少休足力”。国家如有大事，皇上一旦召唤，立即赶来，听从驱遣。
朱翊钧接到张先生第二份奏疏，有点犹豫了。以他的早熟和敏感，不可能没有感到“威权震主”，何尝不希望张先生早日“归政”！但多年来养成的习惯，一切听凭皇太后与张先生安排，如此重大的人事变动，他做不了主，必须请示皇太后。于是他把张先生“请长假”的事，报告皇太后，请她决断。没有料到自己的母亲态度坚决而恳切地挽留张先生，一切维持现状，等到儿子三十岁时才可以商量“归政”之事。
既然皇太后作出了决定，朱翊钧便亲笔写了手谕给张先生：
谕元辅少师张先生
朕面奉圣母慈谕云：“与张先生说，各大典礼虽是修举，内外一切政务，尔尚未能裁决，边事尤为紧要。张先生受先帝付托，岂忍言去！待辅尔到三十岁，那时再作商量。先生今后再不必兴此念。”朕恭录以示先生，务仰体圣母与朕眷眷依毗至意，以终先帝凭几顾命，方全节臣大义。
皇太后如此明白无误又毫无商量余地的决定，大大出乎张居正的预料，一般皇太后总是希望权臣早日归政，儿子早日亲政，慈圣皇太后则不然，要张先生辅佐儿子到三十岁。这一决定也使朱翊钧颇为尴尬，在母亲眼里，自己还是个孩子——“内外一切政务，尔尚未能裁决”，不得不打消尽快亲政的念头。所谓“辅尔到三十岁”云云，对于刚刚十八岁的皇帝而言，似乎意味着，只要张先生健在，亲政将永无指望。物极必反，朱翊钧对张居正，由不可须臾或缺，到恨之入骨，这是一个转变的契机。皇太后好心办了坏事，她的这个决定，严重地扭曲了朱翊钧的心理，一旦张居正死去，他必将进行报复，不择手段地彻底清除笼罩在头上的光环和阴影。
对于张居正而言，既然尊敬的皇太后已经发话，“今后不必再兴此念”，再提“归政乞休”就显得不识时务，除了鞠躬尽瘁，没有别的话好说了。
万历十年（1582）六月二十日，太师兼太子太师、吏部尚书、中极殿大学士张居正病逝，享年五十八岁。辉煌的张居正时代悄然落幕。
张居正的去世，使得司礼监掌印太监冯保失去了有力的盟友，倒台已指日可数。司礼监秉笔太监张鲸为皇帝秘密策划了除掉冯保的计划，并且把这一信息传递到宫廷外面，造成舆论。冯保的下场是耐人寻味的。万历十年十二月初八日，御史李植上疏弹劾冯保十二条罪状，措辞非常严厉：“司礼监掌印太监冯保，狠毒异常，奸贪无比，窃弄威福，包藏祸心”，应该和他的亲信张大受、徐爵一并处死。收到这份奏疏，皇帝当天就发出朱批：“冯保欺君蠹国，罪恶深重，本当显戮，念系皇考付托，效劳日久，姑从宽着降奉御，发南京新房闲住。”虽罪恶深重，却并不处死，让他到南京去养老；虽抄没了他的家产，却另外赏赐一千两银子、两箱衣服。皇帝的这种处理方式，一方面反映了他不忍心处死这位从小形影不离的“大伴”，另一方面则着意向外界释放一个信息，清算张居正的时机成熟了。
朝廷上下一下子失去了两个令人望而生畏的铁腕人物，主持内阁的张四维、申时行极力想摆脱张、冯二人的政治阴影，长期受到压制的言官如释重负，那些持不同政见而受到打击的官员，迅速反弹，掀起否定张居正的汹涌浪潮。
万历十年十二月十四日，御史杨四知弹劾张居正十四条罪状，正中皇帝朱翊钧下怀，已经亲操政柄，如果不把威权震主十年之久的张居正的威权打掉，何以树立自己的威权！杨四知的奏疏写得空洞无物，却提供了一个极佳的口实，朱翊钧用朱批的方式发泄郁结心中的怨恨，与先前判若两人。朱批写道：
居正朕虚心委任，宠待甚隆，不思尽忠报国，顾乃怙宠行私，殊负恩眷。念系皇考付托，待朕冲龄，有十年辅佐之功，今已殁，姑贷不究，以全始终。
其实，所谓“姑贷不究”云云，不过是官样文章，并非真的“不究”，他在等待弹劾的逐步升级。
既然皇帝已经谴责张居正“怙宠行私”，言官们心领神会，御史孙继先的奏疏不仅批判张居正，而且要求为反对张居正而遭到惩处的余懋学、傅应祯、王用汲、吴中行、赵用贤、艾穆、沈思孝、邹元标等人平反昭雪，重新起用。朱翊钧为了把“威权震主”的影响消除干净，接受了这一建议，而且不惜为此检讨以前的错误：“朕一时误听奸恶小人之言，以致降罚失中。”这里所说的“奸恶小人”，当然非张居正莫属了。皇帝的这种政治姿态，刺激了反张浪潮，弹劾奏疏如同雪片般飞向乾清宫。
