顺治四年（1647年）初，清军进逼肇庆，永历帝出逃梧州、平乐，抵达桂林。清军由广东进犯广西境内，永历帝见大势不妙，又逃至全州（今属广西），再逃至武冈（今属湖南西部）、靖州（今湖南靖县），桂王狼狈之至，“半年之内，三四播迁”，天下之大，竟无立足之地，堂堂帝王，威风扫地。四月，清军在将领孔有德指挥下由湖南发起攻击，直下长沙，占领衡州，与前来追击永历帝的李成栋所率清军相互配合，步步紧逼，企图一举推翻永历政权。正当形势万分危急之际，活跃在广西和湖南一带的农民起义军向清军发起了反击，从而使永历政权转危为安。
清军占领江南以后，一面向闽浙进军，消灭南明政权，一面加强了对江西、湖南的压力，使活动在这一带的大顺农民军余部受到困扰，抗清局面岌岌可危。而南明总督何腾蛟驻守长沙，兵力微弱，“长沙素无武备，腾蚊乃召黄圾宣于攸衡山中……朝圾宣部卒不满2000人，多羸弱”，同样也面临着被清军围剿的艰难局面。随着清军在江南的一系列暴行，加剧了民族矛盾，从而使农民军与南明政权相互靠拢，它们在共同抗清的大前提下开始联合作战。大顺军余部的农民军领袖们，为顾全抗清大局，毅然决定改变战略。在顾治二年（1645年）九月，就同明湖广总督何腾蛟、湖北巡抚堵胤锡等人合作、共同抗清，从而形成了大顺军与南明军队的抗清联合战线。在“受抚”的名义下，李锦更名李赤心，高一功更名高必正，郝摇旗更名为郝永忠，起义军被改编为“忠贞营”，表示“以身许国”。郝摇旗等“招其党袁宗第、蔺养成、王进才、牛有勇皆来归，骤增兵10余万”。南明政府对部分义军也无力过分约束，“兵则听其屯聚，将则无所变更，彼其部由依然”，而“李赤心书疏犹称（李）自成先帝，高氏（李自成后妻）太后，（堵）胤锡不能止也”，只求在共同抗清前提下，彼此妥协，一致对外。1646年春，抗清联军接连取得了几次胜仗，使清军一时不敢南进，唐王政权倾覆后，他们又支持桂王政权，在顺治四年（1647年）十一月，取得了南明史上最著名的全州（今广西全县）大捷。郝摇旗等农民军协同何腾蛟所部明军，在全州给清军以沉重打击，“大败三王（孔有德、耿仲明、尚可喜），斩级无数”。在这空前大捷的推动下，清将金声桓反正于江西，李成栋于广东叛清归明，还有其它原已降清的明将王得仁、姜壤等人，分别在山西等地反正归明，从而掀起了大规模的抗清高潮，摇摇欲坠的永历政权得以由弱变强，一度拥有云南、贵州、广东、广西、四川、湖广等土省之地，与在山西、陕西活动的姜壤，和在福建、浙江一沿海活动的郑成功，“皆遥相应和，势颇张”。永历帝重返肇庆，春风得意。但好景不长，由于诸多明将降清再归明，致使桂王政权内部权势之争更加复杂，排斥、陷害、打击农民军的事件越来越多，大好的抗清形势迅速逆转。清军纠集各路人马大举反攻，南明诸将离心离德，既无远略又无统一指挥，各自为战，力求自保，结果在桂林、全州、赣州、南昌、广州等地连败于清军。
金声桓，原为左良玉部将，南明的徐淮总兵官，以后随左梦庚降清，率军进据江西。自以为“未费满州一斗粮，孤军传檄，取13府，72州县，以数千里地拱手归之新朝”，功劳很大，“意望旦夕封公王，次亦不失侯耳”。结果清廷只给了他副总兵兼提督江西军务事，他的副将王得仁只得了个把总，都比在明朝时的官衔低下，于是心有不满。清廷派巡抚章于天对他们进行牵制和监视，更逼得他们走投无路，追悔莫及。于是在抗清形势好转之后，金声桓、王得仁便宣布“奉诏恢复”，杀死清廷的巡抚、巡按等，倒戈抗清，回师攻占九江。但由于缺乏政治远见和军事谋略，固守江西地盘，而没有迅速出击，如果“以清兵旗号服色顺流而下，扬言章抚院请救者，江南必开门纳君，其将吏文武可以立携擒，遂更旗号，播年号，祭告陵寝，腾檄山东，中原必闻风响应，大河南北，西及陕西，其谁得而为请有也？”这种建议虽有些夸大，但抗清力量应打出去的观点是正确的，然而金、王却没有这样做。结果在包围赣州70余天之后，误中了清军的缓兵之计。1648年6月，清军自江宁进讨，连陷九扛、南康、饶州，兵围南昌。金、王狼狈回师南昌，在被围半年之后，清军破城而入，金声桓投湖死，王得仁率兵抵抗则被清军杀害。
李成栋原为史可法部将，以总兵守徐州，清军南下，他率明军降清，充当了清军进军江南镇压农民军和南明王朝的急先锋。1646年李成栋又率先头部队攻下广州，战功显赫，但清廷只授给两广提督，由此“怨望形诸词色”。1647年李成栋在广东由于镇压农民起义而损兵折将，当江西守将归明之后，切断了广东与清廷的直接联系。李成栋权衡利害，终于宣布倒戈归明，奉永历正朔，说“又闻新天子在粤西，……若引兵辅之，事成则易以封侯，事败亦不失为忠义”。李成栋和金声桓一样，他们的叛明降清或叛清归明都以个人得益至上，他们都不去利用大好的抗清形势，联兵反清。相反，李成栋忙于接受永历帝的封爵，“备法驾”，迎接永历帝返肇庆，“自梧州至肇庆结彩楼数百里，旌旗蔽空，楼船相属”，使永历“朝政皆成栋父子掌之”，权倾一时。1648年9月，南昌金声桓受困告急，李成栋受命前往援助，出师不利，20万军在赣州战败，从庚关败退600里至梅岭。此后再次出师，于1649年初守赣州的信丰，被清军围困，李成栋战败溺死。顺治六年，何腾蛟于湘潭战败被杀，永历政权遭到重大打击，失去了一大支柱。顺治七年（1650年），清兵攻入桂林，瞿式耜被俘遇害。郝摇旗、李来亨等也因紧遭排挤而相继离去，独自坚持抗清。
清军在全国战场上取得决定性胜利之后，即令平西王吴三桂驻四川，定南王孔有德驻广西，靖南王耿精忠和平南王尚可喜驻广东，企图将南明势力进一步压迫至云贵，然后一举消灭，以绝后患。
在清军的深入进攻之下，桂王由肇庆仓皇西奔，而梧州，而南宁，席不暇暖。顺治八年（1651年），清军攻陷梧州、柳州，占有两广之地。桂王进退失据，再也无力周旋。这时，大西农民军余部已在云南、贵州建立了基地。以孙可望、李定国为首的核心领导经过一番争议之后决定，大敌当前，应以民族利益为重，乃效仿大顺军的做法，执行“扶明逐清”的方略，并于顺治九年（1652年）二月初六，迎永历帝至安笼（今贵州安龙），改名安龙府。桂王惊魂未定，封孙可望为秦王。在大西军的支持下，永历政权又得以延续了一段时间。
五月，大西军领导集团决定北伐抗清，兵分两路，李定国率领由步、骑、象队共8万多人的主力取道贵州，出湖广、由武冈，全州直趋桂林，进逼广东肇庆；一路由刘文秀率领，有步、骑、象队共6万多人，由滇东出四川叙州，下重庆，取成都、汉中，直逼关中；主帅孙可望居中策应，并将大西军统帅部由云南移驻贵州。李定国率领的一路，由川东入湖南，所向披靡，“兵声大振”。桂林之战，清定南王孔有德兵败自焚而死。衡州一战，大西军又击毙清敬谨亲王尼堪。大西军节节胜利，“两蹶名王，天下震动”。刘文秀在四川也大败清军，收复叙州、重庆等地，迫使吴三桂退守汉中。然而刘文秀在屡胜之时，麻痹轻敌，被吴三桂反击而败退。李定国孤军无援，又遭孙可望忌害，被迫退回广西。于是四川、湖南得而复失，孙、李决裂渐成定局。
孙可望是张献忠的部下和养子，大西军自从张献忠在四川牺牲后，形成了以孙可望和李定国为核心的领导集团，退守云贵，坚持抗清。李定国认为。“闯、献两定辛苦20年”，结果却让清朝“坐享渔人之利”，应当吸取这一沉痛教训，主张要以“恢复中原”为目的，“严辨华夷之界”，只有联合坚持抗清的南明永历朝廷，“诚心辅佐”，“恢复旧京，荡清海内”，才会有光明的前途。刘文秀、白文选等大西军重要将领对李定国的主张“极赞同”，而孙可望“不听，旦疑其有异心”。因为，在大西军重要将领中，论其威望，“平东将军孙可望，最枭；定国次之，为安西将军；而抚南将军刘文秀，定北将军艾能奇，又次之”。张献忠死后，“可望势张，常走使三将军”，逐渐产生大权独揽的欲望。而“三将军以素俦伍，亦率自王，不相下”。这样一来，大西军的领导核心就分裂为以李定国为首和以孙可望为首的两派。孙可望对农民军的力量和前途产生怀疑，对联明抗清恢复中原缺乏信心，所以，抱定“中原逐鹿，人各所得”为主张，力图实现他“称藩于滇、黔、楚、蜀之间”的欲望。当李定国大军北上伐清战果辉煌之时，“孙可望以定国擒斩两王，连复楚、粤诸郡，兵力益强，功驾已上，忌之，乃托词邀赴沅州议事，将图杀之”，多亏“刘文秀之子密遣人告其谋”，定国才未中计。李定国为避开与孙可望的冲突，决定以广西为基地，退保南宁，准备“收集溃众，再作卷土之计”。孙可望为树自己的威望，又见李定国自出兵以来屡建功勋，擅自破坏原定的作战部署，错误地率领留守的军队上前线争功，结果大败于岔路口。再进兵湖广、四川，仍是一败再败，从此退据贵州，再也不敢出征。“可望归贵阳，不敢议北出矣。清兵遂陷武、靖、辰、沅、黎平，大掠千里，民死者将百万人”。孙可望在云、贵大兴土木，建宫殿，修行宫，准备废水历，代明称帝，又派刘镇国、关有才驻守4州，尽焚沿路粮草，以防定国入滇。
