太平军北伐和西征之后，又在天京外围发动了猛烈进攻，铲平了清军的江北大营和江南大营。到咸丰六年（公元1856年），太平天国进入了军事上的鼎盛时期。
就在这关键时刻，一场自相残杀的悲剧在统治集团内部爆发了。究其根源，还得从头说起。
早在紫荆山的时候，杨秀清、萧朝贵便以代“天父”、“天兄”立言的身份，提高他们在会众中的威信。
洪秀全心里虽然不满意，但一想到日后起义的主力将是团结在他们周围的紫荆山群众，便承认了他俩的权威。
永安建制后，东王杨秀清成了事实上的军政领袖，坐在第一把交椅上的洪秀全，似乎变得无足轻重。
对于东王的专权跋扈，将士在进军南京的途中尚能理解，随着环境相对安定，特别是定都天京后，大家就有意见了。这时，洪秀全也一改往日艰苦奋斗的作风，按照封建帝王的传统安排自己的生活，诸王对名分问题就看得很重要了。
这时， 洪秀全已经修起了豪华的宫殿；名分上仅次于天王的“九千岁”杨秀清自然也不甘落后， 不仅修建了宏伟的“ 东王府”，还把它变成一个发号施令的地方。他属下有两万多名大小官员。他的某些助手，权力超过了当时的北王韦昌辉、翼王石达开。
杨秀清既有代“天父”立言的资格，又掌握了军政大权，便越不把洪秀全放在眼里。有一次，他竟假托“天父”的旨意，要责打天王四十大棍。韦昌辉等人再三求情也不行，硬逼得天王当众认错。燕王秦日纲的牧马人，有一次对杨秀清拜把兄弟的叔父失礼，杨秀清处死了牧马人，还杖责秦日纲和对此事持合理态度的兴国侯陈承、卫国侯黄玉昆。黄玉昆愤极投水被救。他还因事责打过其他高级同僚。这种上欺天王、下压首义有功将领的恶劣行为，给太平天国的领导关系造成了极不正常的影响。
这年六月的一天，东王府里鼓乐喧天，热闹非凡。杨秀清突然满脸紫胀，倒在地上，又表演起“天父下凡”的把戏来。手下人见他这副模样，便一齐跪在地上，听候“天父”的吩咐。过了一会儿，杨秀清才慢吞吞地说：“我是天父，速传洪秀全听训！”
洪秀全急忙赶来，跪在地上。杨秀清以天父的口气责备他说：“你和东王都是我的儿子，东王功劳最大，为什么只称‘九千岁’呢？你必须封东王为万岁。这是天意，不得违抗！”
杨秀清的拙劣表演虽然迷惑了一些愚昧的随从，但作为局中人的洪秀全心里非常清楚，这是他借天父的名义在制造舆论，抬高自己，以便谋朝篡位。为了稳住对手，洪秀全装作服服帖帖的样子回答说：“天父说得有理，我一定选个良辰吉日，当着文武百官的面，加封东王为万岁！”
杨秀清得到了满意的答复，便装模作样地说：“你看着办吧，我上天去了！”
洪秀全从地上爬起来，憋着一肚子气，走出东王府。
他寻思：“这东王装神弄鬼，旨在夺取权位，是可忍，孰不可忍！只是这天京城里，多是东王的心腹，办事须特别小心。”考虑再三，他下了一道密旨，把北王韦昌辉和翼王石达开、燕王秦日纲召回天京，共商大计。
混入太平天国领导集团的地主阶级分子韦昌辉，接到天王的密旨，心里自然高兴，立即选派了3000名精兵，星夜赶到天京，和已经先期到达的秦日纲等人密谈。八月三日深夜，韦昌辉封锁了通往东王府的大街小巷。凌晨，他率领党羽杀进杨秀清的住宅。杨秀清从睡梦中惊醒，还没来得及问清情况，就被韦昌辉一剑刺死。他又下令杀死了东王府内杨秀清的亲属和部下，总计男女4000余人。
洪秀全得知韦昌辉滥杀无辜的消息后，指责他杀人过多，造成了极坏的影响。韦昌辉表示愿受鞭刑处分，诱骗杨秀清部属看他“受刑”，乘机解除他们的武装，又进行了一次灭绝人性的大屠杀。自此，日夜寻杀不已。两个多月时间里，两万多名太平天国的优秀将领和战士，都在韦昌辉策划的变乱中牺牲了。城内尸首太多，短时难以掩埋，便命人抛入秦淮河。浮尸堵塞了水道，连船只都不能通行。
八月初，正在湖北督师的石达开听到变乱的消息，急忙赶回天京。他义正词严地斥责韦昌辉的暴行，指出：“东王图谋不轨，杀一人已经够了，为什么要株连无辜？”
韦昌辉毫不掩饰地说：“对杨氏的同党，就是要斩草除根！看来，你也和他有些瓜葛。”
石达开见他心怀杀机，当天夜间就吊城从小南门逃走。韦昌辉闻报，立即派兵追赶，这时石达开已经到了安徽。韦昌辉下令捕杀了石达开留在天京的妻儿老小。石达开得到噩耗，怒火填膺，准备起兵杀回天京。
洪秀全见情势危急，命令“各众内外，同朝合心”，捉住了韦昌辉及其追随者，处以死刑，然后将韦昌辉的首级送到宁国，要石达开赶回天京执政。
经过一系列的事变，特别是杨秀清逼封万岁一事，天王心有余悸，对石达开也存有戒心。他在加封石达开为“电师通军主将义王”的同时，又封自己的大哥洪仁发为安王，二哥洪仁达为福王，使石达开不能甩开膀子大干。洪仁发和洪仁达不学无术，妄自尊大，不可一世。
他们对石达开的重要决策横加干涉，指手画脚，使决策不能顺利施行。满朝文武也非常厌恶他们。
石达开在天京忍气吞声，对洪秀全心怀不满，借口洪秀全“重重生疑忌”，于咸丰七年（公元1857年）四月从天京出走，率领20万大军与太平天国分道扬镳。同治二年（公元1863年）四月，他转战到大渡河边，在清军的围追堵截下全军覆没。他带着儿子石定忠及部下曾仕和等到清军大营投降，后被押解成都，于五月十日做了刽子手的刀下鬼。石达开曾在敌人军营中写了一份“自述”，乞求活命。
石达开出走后，洪秀全提拔了不少青年将领，如陈玉成、李秀成、李世贤、蒙得恩等人，加上洪仁，重新建立了五军主将制，在一段时间内，也曾扭转了局势。但由于第二次鸦片战争后清政府勾结外国侵略者，加紧了对太平军的镇压，到咸丰十一年（公元1861年）八月，形势急转直下，随着安庆、苏州、杭州相继失守，天京陷入了清军的重兵包围之中。为了挽救危局，再图发展，李秀成曾提出“让城别走”的方案。他说：“现在唯一的出路是，及早放弃天京，取道江西、湖北，出击中原，与扶王的军队汇合，占据西北以控制东南。这样，妖朝可灭，江山底定有望。”洪秀全拒绝了他的金玉之言，决心死守孤城。同治三年（公元1864年）正月二十一日，天京钟山要塞天保城被湘军攻破。四月二十七日，洪秀全病逝。六月十六日，天京沦陷。幼天王在李秀成、洪仁等人的保护下逃到了安徽广德州，与堵王黄文金的部队会合，转战于浙江、江西一带，最后终被湘军镇压下去。李秀成、洪仁、幼天王均惨死在清军的屠刀下。一场历时18载、势力扩展到18个省区的我国历史上规模最大的农民运动——太平天国运动，就此结束。
