但是，日军的行动企图被美侦察机和澳大利亚观察哨发现了。美军立刻出动第六十一特混舰队迎战。8月24日下午15时05分，双方在瓜岛东南海域展开了瓜岛战役的第二次海战，美军称之为“东所罗门群岛海战”。战斗一开始，作为日军诱饵的“龙骧”号轻型航空母舰当即被美军轰炸机彻底摧毁。接着，美军的“萨拉托加”号和“企业”号航母则冲着日本舰队开去。这时，日军南云海军中将还以为美国的3艘航母都在集中攻击作为诱饵的“龙骧”号，于是下令发起猛烈的空中攻击，以歼灭美国的航空母舰舰队。美“企业”号早就严阵以待，舰上53架“野猫”式战斗机根本未参加对“龙骧”号的袭击，专门留在这一刻使用。只见它们已在浓密的云层中摆开阵势，和不久又赶来投入战斗的轰炸“龙骧”号航母的轰炸机一起，在空中等待日机的到来。
16时29分，日军近百架轰炸机和战斗机呼啸着冲了过来，早以严阵已待的美军机群立即迎了上去，双方展开了激烈的空战。与此同时，美军航母上的舰炮也对准日机猛烈射击。顷刻间，蔚蓝色的天空中，千百条火光闪烁的弹道密集地交织在一起。飞在前头的日本飞机刚一进入高射炮的射程，顿时被打了个粉身碎骨，残骸纷纷扬扬撒在空中。勇猛的美国飞行员横冲直撞，打乱了日本人的队形。转眼之间，已经击落了6架日机。混战之中，30架日本俯冲轰炸机突破封锁，扑向“企业”号。“企业”号的防空火力与护卫舰只的高射炮组成了一张炮弹之网，又使数架日本飞机在网中爆炸。但是，拼命冲锋的日本机群还是突破了这最后的一道防线，接近了自己的猎物。
16时41分，第一批冲过来的日本飞机以70°的舷角进行俯冲，在500米以内的高度投弹，并且在4分钟之内把3颗炸弹扔到“企业”号的甲板上。“企业”号的飞行信号台被炸毁，100多名舰员阵亡，舰体倾斜3°，舰面燃起了大火。幸运的是，“企业”号有一支出色的损管队。这些水兵英勇奋战，在不到1小时的时间里扑灭了大火，并使航速恢复到24节。这艘负伤的航空母舰在回收了返航的飞机以后，由1艘巡洋舰和4艘驱逐舰护航，返回珍珠港。这一战，美军“企业”号航空母舰损失了17架飞机，瘫痪的时间长达2个月之久。
当日本飞机向“企业”号发动攻击时，“萨拉托加”号远离战场10海里，并迅速逃走。16时55分，南云第二攻击波的18架轰炸机、9架鱼雷机和3架战斗机也逼进了美军的第六十一特混舰队。但是，倒霉的日本人还没有看见目标，就发现燃油即将耗尽，无可奈何的飞行员只好返航。至此，日军为夺回瓜岛的首次作战已经失败，原订的登陆计划被取消。
东所罗门大海战作为美日双方争夺瓜岛的第二次交锋，意味着一种均势、一种胶着状态。相持不下的美国人和日本人不断在赌局中增加筹码，但都不能达到消灭对方的目的。这一结局对日本人来说，尤其不利。海战之中，山本预设的圈套又一次失效，尽管没有像中途岛那样全军覆灭，但“龙骧”号的沉没与90架飞机的损失对国力不厚、补充困难的日军来说，仍然是一个灾难。日本人经不起消耗，而山本孤注一掷，企图歼灭美国太平洋舰队并迅速拿下瓜岛的计划又全盘落空，使得太平洋战局蒙上了一层更加浓厚的阴影。
日军夺回瓜岛的企图接连受挫后，仍不甘心，夜以继日向瓜岛增兵，企图进行陆地决战。日军向瓜岛的增援被迫改为以高速舰只利用黑夜输送的方式，日本称之为“老鼠运输”，美国称之为“东京快车”。从8月24日至9月4日，日军以这种方式将山口支队分批输送完毕，从而使集结在瓜岛的日军兵力达6200多人。
由于日军明显地低估了岛上美军的实力，这支部队对亨德森机场发动了进攻。在这场称为“血岭”之战的行动中，美军陆战队以40人的代价把日军赶了回去，日军伤亡了1200人。这次惨败惊醒了东京，他们意识到瓜岛上的美军是一支数量可观的部队，日军如果不采取强有力的措施夺回瓜岛，将可能永远地失去它。于是，日军加快了“东京快车”行动，每夜通过所罗门群岛水道运送的日军多达900人。而美军陆战队处境极为不利，缺乏粮食和弹药补给，又极易受攻击。
此时，美军航母遭到日军潜艇偷袭，“黄蜂”号被击沉，“萨拉托加”号受伤。这样，美军在整个太平洋海域能够进行作战任务的航空母舰只剩“大黄蜂”号一枝独秀了。悲观情绪开始在南太平洋战区美军高级将领中弥散。美太平洋舰队总司令尼米兹察觉到这种悲观情绪，飞抵南太平洋进行视察。在瓜岛，尼米兹很高兴地发现以范德格里夫特将军为首的陆战队员在供应极为匮乏、岛上条件十分恶劣的情况下，依然信心十足地守在阵地上。当下尼米兹向范德格里夫特保证说：“以现有的物资给你以最大限度的支援。”
在尼米兹的催促下，美南太平洋司令部从新喀里多尼亚的守军中抽调一个团增援瓜岛。10月11日夜间，美军护航船队与日军“东京快车”在瓜岛西北部埃斯帕恩斯角进行了一次较量。美军击沉日军1艘巡洋舰和1艘驱逐舰，美军损失1艘驱逐舰。虽然沉入“铁底湾”的美日舰只数目大体相同，但是美国人又一次获得战略上的胜利。这列庞大的“东京快车”被美国人打得溃不成军，大败而回。从此以后，即使在夜色之中，日本人再也不敢随心所欲地在这一带活动。不过，瓜岛的命运仍然没有决定，争夺的双方仍然虎视眈眈。13日，美护航船队和增援部队安全开入瓜岛。
日本海军炮击瓜岛美军未成，反被击沉击伤数艘军舰，山本大将恼羞成怒，决定对美军采取报复行动。于是，他集合他的联合舰队——5艘航空母舰、5艘战列舰、14艘巡洋舰和44艘驱逐舰拔锚启航炮击瓜岛，为日陆军提供火力支援。连续三天夜间，日本大批舰载机对瓜岛机场实施了大规模狂轰滥炸，日巡洋舰也向机场倾泻了数百枚重磅炸弹。机场上未及起飞的美机被击毁，两条跑道被炸得面目全非，油料库被炸得熊熊燃烧。美军损失31架“无畏”式轰炸机、16架“野猫”式战斗机和全部的“复仇者”鱼雷轰炸机。
与此同时，日陆军第二师团的主力和第三十八师团一部登上瓜岛，使瓜岛的日军兵力增至2．2万余人。于是百武中将决定组织部队从3个方向进逼机场，以期彻底消灭岛上美军，夺占全岛。然而，美军的作战兵力也得到加强，美陆军1个师运抵瓜岛。瓜岛战事进入生死存亡的决定性时刻。
在对瓜岛局势进行了冷静的分析之后，美军尼米兹上将认为瓜岛的形势虽然十分危险，但却并不绝望。关键仍然在于制海权，必须控制瓜岛水域，给岛上的美军以充分的补给。遗憾的是，应当继续承担这一任务的南太平洋战区司令戈姆利对此持怀疑态度。为此，尼米兹临阵换将，起用哈尔西海军中将接替戈姆利出任南太平洋战区司令。
哈尔西走马上任后，立即下令向瓜岛增派大批陆战部队，同时命令海军舰队全力以赴投入瓜岛之战中。“大黄蜂”号和刚修复的“企业”号航空母舰，在诸多巡洋舰、护卫舰、驱逐舰的簇拥下全速驶往瓜岛。
10月24日晚，日陆军第二师师长丸山少将指挥岛上的日军向机场的美军阵地发起了凶猛的进攻。在日军的强烈攻击面前，美军坚守的阵地几处被突破，却没有崩溃，他们将预备队投入战斗进行反击，连续打退了日军的5次冲锋。随着黎明的到来，日军再次冲击，美军隐蔽在阵地后的反坦克炮对日军进行平射，结果整整一个日军纵队被打倒在地。10月25日晚，丸山重新组织岛上的日军发起了“最后的决死进攻”。成群的日本兵钻出丛林，高呼“陆战队的士兵们，今晚你们完蛋了”的口号冲了上去。然而他们成十成百地被美军打死。部分日军冲进美军士兵中，用刺刀、用战刀、用枪托和拳头展开了疯狂的肉搏战。但是，这并不能挽救失败的定局。结果，战场上日军留下了2500多具尸体，丸山不得不集合残兵败将撤退，陆上的胜负实际上已成定局。
陆战失败了，日军疯狂地在海上寻找战机。日军拥有4艘航母的庞大舰队转而南下，寻找美海军交战。哈尔西面临的对手是参加过中途岛作战的南云编队。南云编队中包括“翔鹤”号、“瑞鹤”号航空母舰及“瑞凤”号轻型航空母舰。日军的前哨部队是“隼鹰”号航空母舰舰队。此时的南云忠一看上去衰老了许多，脸上皱纹越来越密，白发也染遍了两鬓。南云担任过各种水面舰艇的指挥官，本来是个鱼雷战的老手，却要指挥一支他不熟悉的航空母舰大编队。在珍珠港一战中他显得机智果敢，气概非凡。接着又是一连串的胜利，连他本人也认为自己是个海军空战专家，统帅着一群精兵，打遍天下没有敌手。中途岛战败后，南云处处谨小慎微，他身后的光环消失了，人也变得很平庸。而哈尔西是一个胆大心细之人，他深知自己的编队在力量上处于劣势，胜利的关键在于抢先发现敌人。
10月25日中午，经过一上午的全力搜索以后，一架美国水上飞机在圣克鲁斯群岛西北发现了南云舰队的2艘航空母舰。刚刚接替弗莱彻的金凯德将军接到报告以后，连续派出12架侦察机和29架轰炸机，远航360海里前往攻击日舰。但是，攻击机群到达那里以后，却没有发现目标。到了26日凌晨3时，日本舰队首先在舰载飞机攻击的范围之内被美国人发现，使美国舰队可以先发制人。遗憾的是，情报被延误了1个小时。5时以后，哈尔西才在努美阿接到这一报告，立即发出了他那道著名的命令：“进攻！进攻！再进攻！”
美军的金凯德将军在收到情报和哈尔西的命令以后，没有立即发动进攻。因为他需要日本舰队的确切方位。在此之前，他已经派出16架侦察轰炸机在200海里之内进行扇面搜索。第一机组在6时17分发现南云部队的前卫群，但没有找到航空母舰。第二机组于6时50分在距离“企业”号200海里处发现了南云的“瑞凤”号航空母舰。这一机组在发回电报以后，对这艘航空母舰展开攻击。由于日军8架“零”式飞机的拦截，3架美国飞机被击落，其余几架落荒而逃。
这时，南云已经辨认出空中的敌机是舰载机，估计美国航母舰就在附近。他立即在“翔鹤”、“瑞鹤”、“瑞凤”号的甲板上布署了65架飞机，随时准备出击。不久，南云接到了日本侦察机发来的消息，在东南方向200海里处发现美航空母舰1艘和其他类型军舰5艘。7时10分，南云的攻击机群起飞，不久，近藤麾下的“隼鹰”号航空母舰也派出29架飞机参加攻击。1个小时以后，又有24架轰炸机、20架鱼雷机从“瑞鹤”号和“翔鹤”号上起飞。138架日本飞机分成几路，气势汹汹，扑向美国航空母舰。
金凯德将军发起攻击的时间比南云晚20分钟。从7时30分到8时15分，“大黄蜂”号和“企业”号上陆续起飞了73架飞机。途中，双方的攻击机群不期而遇，一场混战随即开始。空战中，双方各有损失：美机被击落6架，日机被击落4架。由于美日机群各自肩负着重大使命，空战很快结束，双方脱离接触，重新飞向各自的目标。
8时29分，日本人首先飞到目标上空。轰炸机从5100米的高空猛扑过来。“企业”号见势不妙，快速避开，躲进雷雨云下，暂时脱险。“大黄蜂”号稍迟一步，立即成为日机围攻的对象。尽管美国舰队的防空火力发挥了巨大威力，密集的火网使一架又一架日机凌空爆炸，但日本人的进攻势头丝毫没有减弱。9时10分，一架受伤的轰炸机实施自杀性攻击，笔直地冲向“大黄蜂”号的甲板，飞机及携带的两枚炸弹在爆炸声中掀起一团惊人的烟焰，“大黄蜂”号立即负了重伤。几分钟后，机舵又被2枚鱼雷击中，电线和消防设备被破坏，海水涌进锅炉舱，使主机停转，舰体也开始倾斜。这时，又有3枚500磅炸弹击中“大黄蜂”号。一架被击中起火的日本飞机趁火打劫，再次撞上这艘航空母舰，使“大黄蜂”号的甲板顿时大火熊熊，爆炸的气浪把停在上面的飞机扔进大海，舰员伤亡惨重。在损管队的努力奋战之下，火势被控制，“大黄蜂”号以3节的航速由巡洋舰“诺思安普敦”号拖行。
10时09分，海风吹跑了覆盖在“企业”号头上的雨云，刹那间艳阳晴空、水天一色。失去屏障的“企业”号立即遭到24架日本轰炸机的猛攻。这艘航空母舰的护卫舰被日本潜艇击伤1艘，另一艘前往救援，因此防空力量受到较大的削弱。“企业”号困兽犹斗，一面拼命组织防空火力，一面左右躲闪，逃避呼啸而下的炸弹。但是，还是有2枚炸弹直接命中舰首，浓烟突起，烈火四射。半小时以后，又有14架鱼雷机冲破拦截，猛扑过来，向“企业”号展开了凶狠的进攻。一架又一架日机被防空火力击中，坠入大海，后来者却毫不畏惧，继续向目标冲锋。身经百战的哈迪森舰长亲自操纵巨舵，在关键时刻立下奇功，避开了日机从两舷发射的9枚鱼雷。但护卫驱逐舰“守门人”号却被1枚鱼雷击中，迅速沉没。
美国人连遭厄运，日本人也没有逃脱攻击。7时40分，美国攻击机群才刚刚起飞，先行的美国侦察轰炸机已经再次对日本航空母舰发动攻击。在这次攻击中，日本航空母舰“瑞凤”号失去战斗力，“翔鹤”号也身负重伤。但是，近藤和南云手中还有“瑞鹤”号和“隼鹰”号两艘航空母舰完好无损。中午时分，在“翔鹤”号和“瑞凤”号撤出战场的同时，“瑞鹤”号和“隼鹰”号继续南下追击。
