透明质酸（HA）又名玻璃酸/玻尿酸，是一种直链高分子多糖，即由（1B4）D葡萄糖醛酸（1B3）N乙酸基D氨基葡萄糖的双糖单位重复连接组成的链状聚合物。它是一种人体天然存在的聚糖，成人体内一般含7～8克透明质酸，半数位于皮肤层。每克表皮约含0.1毫克。透明质酸是保持皮肤水分、润滑的重要成分。它可以改善皮肤营养代谢，保持皮肤柔嫩、光泽、弹性、防止皱纹、松弛。皮肤的老化松弛、皱纹与透明质酸的减少有很大关系。25岁以后人体内的玻尿酸开始流失，30岁时只剩下幼年期的65%，60岁时只剩下25%。透明质酸是目前发展最快的注射美容药物之一，且有后来居上超过肉毒素的趋势，具有极大的应用前景和市场价值。2006年全美整形美容透明质酸类填充剂注射总费用已达8.48亿美元，同比增长了34.60%，预测到2011年透明质酸类填充剂将占到整个市场的60%～70%的份额，销售额将达到10亿美元左右。高安全性、无过敏、无动物源性疾病风险，持续时间可达一年以上，形态好，接触感觉好等优点都是其得到广泛应用的主要原因。
Hylaform系列是常用的HA产品之一，它是提取公鸡鸡冠部位的动物源性HA。目前已经获得美国（FDA）认证的产品包括Hylaform和HylaformPlus两种。两者的主要区别在于分子大小，其中Hylaform分子较小，临床上主要应用于填充较浅的皱纹，而HylaformPlus分子较大，主要用于填充较深的皱纹，以及痤疮凹陷疤痕填充，除此之外还可以用于鼻尖、颞部、下巴、唇部等部位塑形，维持时间在3个月左右。HA在使用时无需皮试，患者痛苦也小，且HA质地较软，最适用于唇部等部位的填充，副作用也小，偶有过敏、局部炎症、肉芽肿的报道。
随着日益繁多的皮肤填充剂不断上市，了解掌握透明质酸类皮肤填充剂的特性，对于临床医生来说如何针对不同病人的不同部位、不同诉求的需要从而达到完美自然的治疗艺术效果是非常必要的。虽然国家还没有批准上市的国产透明质酸类皮肤填充剂，但一些整形美容医院、美容诊所确实在使用各种方式进口及使用不正规的透明质酸类皮肤填充剂。2008年12月瑞典QMED公司的瑞蓝（Restrlane）完成了在我国注册，该产品2009年下半年正式入市。因此，对透明质酸类皮肤填充剂整个市场的规范就成了刻不容缓的任务，临床医生需要学习掌握新产品、新技术，了解不同产品的技术差异，病人们需要了解新产品、新技术为他们带来的美好感受，同时也需要了解不同产品的作用效果差异及产品可能产生的不良反应。更重要的是通过对透明质酸类皮肤填充剂性能的了解，临床医生不仅能掌握和区分不同的使用方法和效果，更能在市场上区分真假产品，确保使用的安全有效性。
①透明质酸交联处置的必要性
开发能应用于临床的皮肤填充剂，必须对透明质酸进行一系列化学修饰和处置过程。交联透明质酸生产采用的原料是透明质酸干粉，将透明质酸干粉和水混合后形成黏性的溶液，这溶液看上去类似蛋白液。在一定数量的水中加入透明质酸越多，产生的溶液就越稠密越黏。这样的透明质酸溶液正如我们所知的是自由的透明质酸或称非交联的透明质酸（即没有经过修饰的透明质酸）。如果这样的溶液作为皮肤填充剂来使用，产品的注射部位将会很快降解（在一周内）。结果使得非交联透明质酸在皮肤中的滞留时间受到了很大的限制。在皮肤中天然存在的透明质酸酶和自由基能一个一个地切断聚合起来的透明质酸分子，快速降解非交联透明质酸。结果它在组织中的半衰期只有1～2天，然后经过水的稀释在肝脏内降解为水和二氧化碳。因此，非交联透明质酸起不到作为一个皮肤填充剂需要的疗效。
为了克服非交联透明质酸不能维持皮肤填充剂需要的疗效，皮肤填充剂生产商采用了对透明质酸进行化学修饰的交联技术。交联剂能将透明质酸聚合链相互连接在一起形成一个聚合的网状结构，并且将黏性的溶液变性为凝胶状。这种溶液转换成凝胶就如我们自己制作胶状的甜点。
产生的透明质酸凝胶形成一个独立单元从而强化了对酶和自由基破坏的理化阻隔作用。由于凝胶的颗粒相对较大，使得酶对凝胶的敏锐性降低从而减缓了对凝胶的降解作用。当透明质酸凝胶作为皮肤填充剂使用时，在皮肤中的作用时间就更长。通俗些比喻，交联剂就好比是砖块之间的砂浆，砂浆使得砖墙更牢固，交联剂则使得透明质酸成为一种更刚性和耐久的生物材料。
②交联剂对产品的影响
显然，交联反应是减缓透明质酸皮肤填充剂降解的重要生产工艺过程。目前在国外市场上有四种不同交联剂交联的透明质酸皮肤填充剂产品。
1，4丁二醇二环氧甘油醚或1，4丁二醇二缩水甘油醚（BDDE）和二乙烯基砜（DVS）这两支交联剂在交联反应过程中都是与透明质酸分子结构链上的羟基进行反应，产生的结果是相同的，都是缓解降低酶和自由基对皮肤填充剂的降解。Puragen产品是采用了双交联技术，透明质酸分子结构中分别以醚键和酯键形成交联。该技术采用增加酯键（这是一个疏水基团）交联，目的还是提高分子的稳定性，防止透明质酸酶和自由基对透明质酸的降解作用。
依据化学材料安全评估报告（MaterialSafetyDataSheets，简称MSDS），这些化学交联剂对皮肤都存在有刺激性甚至毒性。在透明质酸交联反应后，任何残留的交联剂都必须清除，以免残留交联剂对皮肤产生不良反应。皮肤填充剂生产商必须采取措施尽可能地在最终产品中去除残留的交联剂。为了确保皮肤填充剂在美国销售使用的安全，FDA要求在皮肤填充剂中的残留交联剂浓度必须低于危及关系到人体健康范围的水准之下。
③透明质酸的交联度
在比较对照透明质酸皮肤填充剂时，理解交联度的概念是很重要的。交联度是指透明质酸双糖单体结合一个交联分子的百分比。我们说一个透明质酸皮肤填充剂具有4%的交联度，就是指平均每100个透明质酸双糖单体结合4个交联剂分子。在其他参数相同的条件下，交联度越大，形成凝聚的硬度就越大。
在讨论交联度的时候，必须清楚地认识：许多透明质酸皮肤填充剂是由交联的和非交联的两部分组成。非交联透明质酸是指包含有非交联的和少量交联及片段的一部分产品，这些少量的交联链及片段和非交联透明质酸有着相同的性能，只是起着辅助凝胶流动的作用，而不是作为皱纹修正维持效果的作用。确切的定义交联度仅仅是指确实已被交联的透明质酸部分。交联透明质酸注射入皮肤起到修复皱纹的效果，而非交联透明质酸在体内维持几天就被降解。
对于透明质酸皮肤填充剂来说，在所有其他因素都相同的条件下，交联度越高在皮肤内的填充维持效果就越长。但是，至今为止还没有确切可定义的最合适的交联度作为标准尺度。交联度太高超越了这样一个标准会导致交联透明质酸亲水性降低，使用时增大凝胶注射的推挤力。此外，交联度过大还将会影响产品的生物降解性，导致注入透明质酸凝胶部位产生机体免疫反应。与交联度适中能代谢的凝胶相比，机体会排斥它形成副作用，如注射入的凝胶会自封起来形成小硬粒或形成无菌性脓肿。
因此，皮肤填充剂生产厂商必须有效地将透明质酸交联度控制在这样一个标准尺度之下，不但确保交联透明质酸治疗效果和达到足够长的疗效，同时避免由交联过程产生的任何不良并发症。
