罗斯福总统与国务卿科德尔·赫尔讨论严酷的欧洲局势。1941年6月22日凌晨3点半，希特勒采取了不宣而战的强盗惯伎，突然对苏联发动进攻。德国的仆从国意大利、芬兰、罗马尼亚和匈牙利也一道参加了侵略苏联的战争。第二次世界大战中规模最大、具有决定性的大战，在苏联国土上展开了。
法西斯侵略军的来势异常凶猛，总共出动了190个师的兵力，其中有153个德国师、19个装甲师和14个摩托化师，3700多辆坦克，4900多架飞机，4.7万多门大炮和193艘舰艇。在北起波罗的海，南至黑海的2000多公里的战线上，向苏联发起大规模进攻。希特勒妄想用迅雷不及掩耳的“闪电战”，在6个星期到两个月的时间内打垮苏联，在冬季到来之前结束战争。希特勒夸大其辞地说：“我们只要在门上踢一脚，整个破房子就会倒下。”
希特勒背信弃义地向苏联发动进攻，在西方世界引起了极大的震动，一些短视的资产阶级政治家幸灾乐祸，他们狂叫：“让法西斯主义和共产主义厮杀吧！我们可以坐山观虎斗。”但是，一些具有远见卓识的政治家却不是这样。他们认为希特勒进攻苏联，给世界反法西斯战争带来了根本性的转折，只有紧密地和苏联联合，才能取得这次战争的彻底胜利。丘吉尔和罗斯福就是这方面的代表人物。
1941年6月24日，罗斯福在记者招待会上明确表示：“美国准备在可能的范围内，全力援助苏联。”然而苏军在战争初期连连失利，这在美国决策层中引起对援苏是否明智的争论。
军事专家们普遍很悲观，认为“俄国军队将土崩瓦解”，“希特勒将在6个星期之内拿下列宁格勒和莫斯科”，“共产党政府将要垮台”。他们预言，如果把军火运往俄国，只能白白浪费掉。只有前驻苏大使乔·戴维斯是乐观的，他告诉罗斯福：“俄国人手里的货色比任何人所知道的都要多，他们是了不起的战士，不是轻而易举就能被战胜的。”
战争前途未卜，罗斯福进退两难。他决定派霍普金斯去苏联摸摸底。哈里·霍普金斯身材修长而瘦削，一副不修边幅的仪容，但举止洒脱，思想敏锐，当时负责《租借法案》的实施，并无明确的官职。自1940年德国进攻西欧时住进白宫，和罗斯福亲密无间，深受罗斯福的信任。
此时苏联正处在艰难时期，急切渴望得到外界援助，因此他们对这位总统特使的到来，自然格外重视。
7月27日，霍普金斯抵达莫斯科，当即受到苏联最高统帅的接见。斯大林坦率地向霍普金斯亮了家底，把苏联的兵员、坦克、枪炮和飞机的数字毫无保留地告诉了他，这些数字远远超出了西方人士的估计。斯大林表示，苏联完全能够守住莫斯科和列宁格勒，但苏军急需高射机枪、高射炮、重机枪、步枪以及铝，尤其需要飞机、坦克和高射炮。
访苏期间，霍普金斯还亲自到前线进行了考察，苏联人民的英勇斗争精神和必胜信念，给他留下了极深的印象，以致后来每当驻莫斯科的军事观察员发回悲观的报告时，霍普金斯便表现出极端的愤怒，认为他们依据的只能是受偏见影响而歪曲了的猜想。
霍普金斯访苏，是战时美国对苏关系的一个转折点，也是国际反法西斯联盟建立过程中的重大事件。罗斯福由此获得了有关苏联实力和前途的大量可靠情报，加深了对苏联的了解，从而坚定了他援助苏联的信心。9月底，美、英、苏三国在莫斯科召开会议，签订了10亿美元的援苏议定书，据此，美、英每月将向苏联提供400架飞机、500辆坦克和其他军火。
11月7日，罗斯福宣布苏联为《租借法》受援国，美将向苏提供10亿美元的无息贷款。
在援助和支持苏联抗击德国的同时，罗斯福也注意了美英两国战略合作关系的加强。自租借法案实施以来，美国实际上已同英国站在一起。罗斯福出于对反法西斯事业正义性所抱有的信念，独自承担了援助英国的全部责任。他利用手中的权力，把金钱、武器源源不断地出借给英国，甚至还命令年轻的士兵们驾着飞机投入战斗，或许还要牺牲生命。但是，他一直没有就这一事业的原则和目标发表过宣言。而德国进攻苏联后，斯大林就立即在广播演说中明确宣布，他们所从事的卫国战争，“不仅要消除我国面临的危险，而且还要帮助那些呻吟在德国法西斯主义枷锁下的欧洲各国人民”。
罗斯福深感自己在政治宣传方面落后了，他必须立即采取行动。他曾试图在一篇关于四大自由的演说中公开表明美国政府对这场战争的原则立场，但又觉得那仅是单方面承担义务，就像威尔逊的十四点和平纲领那样，只对美国有约束力，而对盟国却没有。经过反复思考，他决定由美英两国作出一个关于战争目的与理想的联合声明，借以向全世界宣告自己为之战斗的崇高目标。
在罗斯福于7月底的一次较长时间的休息之后。8月初，在一支舰队的护航下，总统率领有关军政人员乘坐“奥古斯塔号”，秘密来到纽芬兰附近的大西洋海面上，与英国首相丘吉尔举行了战时第一次首脑会议，史称“大西洋会谈”。在以后的几天里，两位政治家纵谈世界局势，商讨共同的战略方针。在最后一天，8月12日，他们在“奥古斯塔号”的方形大舱内起草了有关战争目的联合声明——《大西洋宪章》。
宪章提出了8点主张，包括不进行扩张，反对违背人民意愿的领土变更，各国人民拥有主权和自治权，在获得原料和贸易方面机会均等，消除人类的恐惧和匮乏，公海航行自由，建立广泛持久的普遍安全体制，解除侵略者武装等。
其中第四点和第八点有关国际贸易和维护战后和平的声明曾有很大争议。美国希望消除世界贸易中的人为限制，英国则不愿放弃帝国特惠制，于是在自由贸易之前，加上了“适当考虑各国目前义务”一语。在第八条中，罗斯福则删去了丘吉尔提出的“有效的国际组织”一词，代之以“普遍安全体制”，以免英国公众联想起国际联盟。
《大西洋宪章》虽与威尔逊的“十四点”计划如出一辙，但此时此地却是一篇反法西斯侵略的宣言。它体现出一种抽象的道义力量，拥有广泛的宣传价值，从中既可以看出美国传统外交的影子，如自由贸易和航海自由，也能找到罗斯福新政的印记，如免于恐惧和反匮的自由，公平的社会保障等。
几乎所有反法西斯国家都立刻接受了它。到9月15日，已有14个国家附议了宪章，它的基本原则成为反法西斯国家团结合作的政治基础，并为后来的《联合国宪章》所采纳。
在大西洋会议上，罗斯福拒绝了丘吉尔要美国参战的请求，但他的言行使丘吉尔相信，美国将为介入战争寻找一个合理的借口，这正是罗斯福从威尔逊那里学来的“历史观念”。
9月4日，德国潜艇在冰岛海面袭击了美国驱逐舰“格里尔号”，罗斯福立即抓住这一机会，告诉美国人民说，这一事件“不是北大西洋上的局部军事行动”，而是“为了在武力、恐怖和屠杀的基础上制造一种永久性世界体制的既定步骤”。接着罗斯福又一次显示了他的比喻才能，称德国的潜艇是“大西洋上的响尾蛇”，必须“见了就打”。这被认为是“不宣而战”的声明，赢得了美国很多公众的支持。
10月份，又有两艘美国军舰被德国潜艇击伤和击沉。罗斯福宣布，“射击已经开始，历史将记住是谁放的第一枪”。罗斯福的这些慷慨陈词，没能创造出一种适宜的宣战条件，只是促使国会在11月再次修改了《中立法》，允许武装商船，恢复美国船只开赴战区进行贸易的权利。然而一个月后，太平洋珍珠港的隆隆炮声终于帮助罗斯福实现了参战的愿望。
美国参战后，另一个更为重要的问题摆在了罗斯福的眼前。现在已经有26个国家对轴心国作战，但是他们既未结成同盟，目标也互不一致。人们仅仅是为了保存自己或为了自身的自由而战，这是不够的。要证明这场战争是正义的，就需要确立一个庄严的道德观念。
他清楚地记得，威尔逊的理想是如何鼓舞了上次大战中的盟国，也记得威尔逊由于未能使其他国家对他的原则承担义务而带来不幸的后果。他建议所有对轴心国作战的国家都把大西洋宪章的原则作为从事这场战争的目标和未来世界的基础，发表一个共同的原则宣言，这一建议很快得到各国的赞同。唯一的实际困难是给这个大同盟起个什么名字才好。他觉得“同盟”这一名称太容易使人回想起过去的失败，而“联盟”会使人对美国人产生偏见，对丘吉尔提出的“合作国家”他也不中意。后来他终于找到了十分满意的名称——“联合国家”。
罗斯福签署美国国家经济复兴法案。1942年1月1日，以美、英、苏、中为首的26个反法西斯国家的代表齐集华盛顿，签署《联合国家宣言》，庄严宣布：各国政府完全赞同大西洋宪章各项原则，“保证使用其全部军事和经济的资源”，打败法西斯主义，“并不与敌人缔结单独停战协定或和约”。
这一宣言标志着世界反法西斯同盟正式建立起来。就罗斯福个人而言，这一同盟的形成充分体现了他的远见卓识，是他为世界反法西斯事业作出的独特贡献。
美英苏三国在反法西斯战争中进行了有效的合作，但在开辟欧洲第二战场的问题上存有分歧。早在1941年，苏联政府就要求英国向法国北部登陆。可是英方一直支支吾吾，未给予明确的答复，只是笼统地说，英国政府在对德战争中“必将给予苏联一切可能的援助”。
美英领导集团推迟在欧洲开辟第二战场的计划后，罗斯福就召集军政会议，着手制定实施在法属北非登陆的“火炬”计划。
1942年7月15日，即霍普金斯等赴伦敦前夕，罗斯福对这位心腹交底说，如果进攻西欧的计划不能实现，那么可供考虑的是北非和中东。在这里，美国的目的，就是趁法兰西帝国之危来扩大美国的影响。关于这一点罗斯福的儿子伊利奥特作了很好的记录。
1942年7月下旬，美、英两国联合参谋长委员会开始在伦敦拟制“火炬”的具体作战方案，经过反复磋商，9月20日经罗斯福和丘吉尔最后批准。确定在摩洛哥的卡萨布兰卡（达尔口达）和阿尔及利亚的奥兰（瓦赫兰）、阿尔及尔三处同时登陆。参加“火炬”作战的美英远征军共有13个师，650艘军舰和运输船。首批登陆的部队为7个师，共约11万人。此外还有几个空降营将参加这次行动，其任务是占领敌防御纵深内的机场和要地。这次登陆的空中保障，将使用1700架飞机，其中绝大部分都驻守在直布罗陀要塞。
在北非登陆是西方盟国在第二次世界大战中第一次进攻性的战役。它既有战略意义，又有道义上的意义。
1943年4月19日，盟军集中优势兵力发起总攻。英国第八集团军自南向北实施突击，美、英远征军自西向东发起进攻，经过18天的战斗，于5月7日分别攻占了突尼斯城和比塞大港。25万德、意军队由于没有运输船只可供撤退，便于5月13日宣告投降。至此，盟军在北非已全部肃清德、意军队，从根本上改变了地中海的形势，并为尔后在意大利的西西里岛登陆创造了良好条件。
北非的胜利极大地鼓舞了美国军民的斗志，运筹帷幄的罗斯福总统尤为高兴。他对指挥这一战役的总司令艾森豪威尔将军称赞不已。他在白宫对记者说：“艾森豪威尔将军已经完成了一件多么漂亮、多么艰巨的工作，他现在是多么细心多么巧妙地在指挥着他手下的士兵。我今晚要对你们说——也对他说——我们完全信任他的领导。对他作为一名军人的品格高度奖赏。”此次战役后，由英国首相邱吉尔提名，艾森豪威尔将军担任了美英奥大利亚等多国部队的最高统帅。
关于太平洋战争局势，罗斯福说：“我们不指望浪费时间，慢慢地、一个岛一个岛地越过广阔的太平洋前进，直到最后打败日本。直接通往东京的道路比比皆是。我们对所有这些道路都会加以考虑。”当时的太平洋形势令人欣喜，继中途岛大捷之后，经过多次激烈的战斗，日本大本营又向联合舰队和第八方面军下达从瓜达卡纳尔岛撤退的命令。在瓜岛战役中，日本被击毙1.5万人，病死9000人，另有1000人被俘。罗斯福多次强调，要乘胜前进，向敌人发起更猛烈的冲击。
为了推动反法西斯战争的胜利进展，在“火炬”战役期间，罗斯福总统又以病残的身体，爬山涉水，远渡重洋，在1943年1月14日至23日，前来北非卡萨布兰卡与丘吉尔首相举行了为期8天的会谈，并在这里会见了戴高乐将军和法国其他有影响的人物。
美英两国的三军参谋长们在罗斯福到达之前已经开了三天会议，并对最后击败突尼斯的德、意法西斯军队之后可能发动的几次战役进行了审议。打算进攻的目标包括撒丁、西西里、克里特、罗得岛、多德卡尼斯群岛和希腊本土。在罗斯福和霍普金斯参加会议之前，就已进行过许多争论，此后因马歇尔一直力促在1943年进攻法国北部，争论更加热烈。在美国，不仅海军极力主张加强太平洋战场，人民也有强烈的对日复仇情绪，舆论中还有一种意见认为美国在欧洲是为拯救英国而战，亚洲战争才真正与美国切身利益有关。经过反复讨论、磋商，在卡萨布兰卡会议上并没有改变以欧洲为主战场的战略总方针，但对开辟第二战场问题仍未作出明确的保证。
