平定大理国后，蒙古积极准备攻打南宋，令蒙哥汗苦恼的是首都和林离中原太远，不利于指挥。忽必烈建议他迁都，并替他在醒州滦水的卧龙山，即今内蒙多伦县北方一带，修建了一座豪华的宫殿。蒙哥汗巡视后极为满意。这里不仅气候宜人，而且山水如画，不久就正式成为新都。
有一次，蒙哥汗召开最高军事会议，商议怎样伐宋。之后，蒙哥汗制定了三条路线：第一路是由兀良合台将军率留在大理的蒙古军自南向北打；第二路由塔察儿将军带领5万骑兵东下直抵江淮；蒙哥汗率第三路军转过关中，杀进四川，顺江与第二路军和兀良合台于襄阳城至长沙一线会师，再攻捣南宋京城临安。
蒙哥汗指挥第三路军经六盘山、大散关等地打进了四川，关中的蒙古将领纽林等人在他到来之前基本把障碍扫清了，所以第三路军入川很顺利，很快便打到合州城下。合州守军王坚治军严谨，布兵有方。一次次地击退蒙古人的攻击。纽林只好向蒙哥汗报告道：“大汗，南宋合州守将叫王坚，此人很不简单，善于用兵，武功也很过硬，我们的先头部队被他打得损失惨重。”“有这样的事！”蒙哥汗吃了一惊，他知道部将从不谎报军情，便指挥人马扑向合州。
蒙军如浪，气势惊天动地，合州将军王坚却毫无惧色，仍仔细观察着。
“攻城！”蒙哥汗下令攻打城池。千万军兵顿时呐喊着涌向合州。
王坚见敌人架长梯登上来了，果断地命令：“泼水！”他话音一落，数十名宋军提着木桶来到垛口，将冒着热气的滚烫开水照攀城的蒙古兵当头泼下。蒙古兵被烫得怪叫连天，跌下城去，水花激溅，蒙古兵纷纷抱头鼠窜，一时间相互拥挤，显得非常混乱。
“继续冲锋！”蒙哥汗见状大怒，厉声斥责。纽林急忙带队猛冲，后杀上去的蒙古兵都用硬牛皮甲顶在头部处，以防开水。谁知宋军不倒开水了，扔下滚木雷石，又砸死许多蒙古兵。第二次冲锋失败。蒙哥汗双眼喷火，令纽林第三次再冲，纽林硬着头皮再次攻城，结果宋军开弓放箭，他肩膀中了一箭，狼狈不堪地败退回来。蒙哥汗见此刻军无斗志，只好暂且收兵，不料当晚王坚偷营劫寨，一把火烧了许多营帐，蒙哥汗被迫后撤十里地，双方形成对峙。
整个四川都拿下来了，小小的一个合州竟如此难攻，看来大宋国确实有能人。蒙哥汗思索半晌，忽然想到南宋有个投降来的将军，叫晋国宝，据说此人是王坚的同窗好友，传来一问果然如此。他道：“你带使者去合州游说王坚投降，只要他肯交出合州，本汗给他的官职决不会是个州郡守将，你即刻起程吧。”当晚晋国宝前往宋营劝降了。蒙哥汗心中无底，也不知王坚能否听晋国宝的话，整夜没眠。
次日清晨那随去的使者捂着脑袋，连滚带爬的逃回来了。他对蒙哥汗哭诉道：“大汗，晋国宝已被王坚杀了，人头挂在城上示众。王坚将我两只耳朵割掉，让我回营转告大汗，说他王坚生是大宋人，死为大宋鬼，决不卖国求荣，背信弃义，蒙古大军要想进入合州，必须以血相换，请大汗责罪臣无能。”
蒙哥汗听罢，拍案而起，咆哮道：“以血相换，以血相换！王坚，本汗誓要踏平合州城！”蒙古大军即日发动强攻。但无论是怎样拼命攻打，合州宛若泰山，纹丝不动。在王坚的指挥下，合州军民团结一致，粉碎了蒙古军的多次进攻，使超过宋军兵力20倍的无敌蒙师整整六个月未能前进半步，当然，宋军的损失也是巨大的。
蒙古第一路军进展比较快，南宋长沙失守，而第二路军在河南大胜关则被宋军卡住，边界主帅塔察儿也战死了。蒙哥汗只好叫忽必烈去统领二路军南下，他自己接着攻打台州。
数次强攻失利后，蒙哥不顾众将军劝阻，挥旗亲自率兵攻城，结果被打得大败。王坚在城头见千军万马之中一群扈从围着个光膀子的男人指挥兵卒反扑，他心头一震，难道此人就是蒙古大汗蒙哥！王坚命令开城门出战，趁蒙古军败退之时，打算活擒蒙哥。宋军一冲杀，情势更乱，竟不知从哪飞来块石头，正巧砸在蒙哥汗脑袋上，他当即摔落马下。
蒙哥汗被抢回大营，次日就因伤势过重而死。消息传来，合州城内一片欢腾庆贺。
抛开民族间争战的恩怨来看蒙哥汗，应当说他是一位俭朴聪明的蒙古大汗。蒙哥汗精通天文星相占卜术，阿拉伯天文、历算，并且娴熟于蒙、汉、阿拉伯语。在他的主持下，1258年在帖必力思城南马拉盖开始兴建规模宏大的天文台，次年建成，蒙哥汗所派的科学家在这里传播东方天文，数学知识，并把西方科学传到东方去。在这科学中心，科学家徒昔主持编写了《伊利汗天文表》，其中以专章介绍了中国推步之术。可惜，一场不义的战场夺去蒙哥汗正在英年的生命。
