秦灭六国的第五个战略目标是楚国。
楚是秦兼并山东六国所面临的又一强敌，几代秦王和秦军将士曾多次为此投入大量的兵力，付出过巨大的代价。
春秋时期，楚作为中国南方的大国，物产丰富，兵员众多，曾与晋国长期争霸于中原，在战争中不断兼并邻国土地，是一个领土辽阔、实力雄厚的强国。
战国初年，楚国的疆域在“七雄”之中仍居于首位，辖有今四川省东部、湖北省全部、湖南和安徽两省大部、陕西东南角、河南省南部以及江苏省的淮北中部。楚四周的邻国，东北和秦国接界，北面为韩、郑、宋等国，东和越国接界，南与百越为邻。楚都郢（今湖北江陵西北纪南城），战国末年相继迁都于陈（今河南淮阳）、寿春（今安徽寿县西南）。
公元前391年前后，楚悼王重用吴起在楚国实行变法，曾收到富国强兵的效果。
吴起变法失败后，屈、景、昭三家宗室贵族一直把持着楚国的军政大权，致使楚国政治腐败。表现在军事上，是对外战争中的接连失利，丢城丧地。其中，主要是来自秦国的军事进攻。
早在秦惠王时期，秦国为实现富国强兵，同时也为在对外兼并战争中对楚国处于有利的地位，没有采纳张仪首先伐韩的建议，而是采纳了司马错攻取巴蜀的主张。秦在攻取巴蜀后加速了对巴蜀地区的建设，从而使巴蜀成了秦国攻楚的前哨基地。
公元前280年，秦派司马错由蜀攻取楚黔中，楚献汉北及上庸地给秦国。
公元前279年，嬴政派大将白起大举攻楚，攻取鄢、邓、西陵。
公元前278年，秦大将白起攻下楚都鄢郢，焚烧楚先王陵墓夷陵，攻到竟陵、安陆，建立南郡，向南又攻取洞庭五渚、江南。楚迁都于陈。
公元前277年，秦派蜀守张若再度攻取巫郡、黔中郡。
公元前276年，楚收复黔中十五邑，重新建郡抗秦。
总之，秦昭王时期秦将白起在对楚战争中所取得的一系列军事上的胜利，使楚国的领土和军事实力均受到了严重的损失。
楚虽然在秦昭王时期屡屡兵败于秦，丢失大片国土，但仍不失为东方的一个大国，依然具有相当强的军事实力，在秦国尚未扫平中原地区的韩、赵、魏以及燕国之前，秦国不会发动灭亡楚国的战争，以免韩、赵、魏趁秦军全力攻楚时联合攻秦，使秦处于腹背受敌的境地。因此，秦王在翦灭六国的时间表上，楚国自然排在韩、赵、魏、燕之后。当秦军于公元前225年灭亡魏国之后，中原地区已尽入秦国之手，攻楚时的后顾之忧已不复存在；况且，秦军自公元前230年灭韩以来，正是所向披靡，攻无不克，气势正盛。因而，当秦军占有魏都大梁之后，秦王政便立即下达了对楚国发起全面进攻的命令，秦灭六国的最后一次战略决战即将展开。
秦王政很重视即将对楚国发起的这场全面战争，为此他召集秦国的著名武将，商讨作战方案，确定担任这场战争的秦军统帅。在军事会议上，秦王政春风得意地环视他座前的各位虎将，开口说道：“诸位爱卿，此次对楚作战，需要动用多少物资和人马？”
“最多不过二十万人，便可平定楚国！”
抢先回答的这位年轻将领便是李信。李信是秦将中的少壮派，在不久前追击燕军的作战中，曾以数千铁骑在辽东追逐燕太子丹，立了奇功。此时，他正为自己不久前所取得的胜利冲昏了头脑。在秦王心中，他对这位年轻将领也颇为欣赏。秦王政听了李信的豪言壮语，高兴地频频点头。这时，秦王见老将王翦一言不发，对李信的誓言露出不以为然的表情，便尊敬地向王翦问道：“老将军，您看对楚作战需用多少人马？”
“非六十万不可。”王翦不冷不热地回答。
秦王政见王翦竟说需动用六十万大军，禁不住笑着说：“王将军确实有些年老了，何以如此怯敌？李将军果然是气壮勇武，其言甚合寡人之意。”
军事会议至此结束，秦王当即命李信及蒙武率二十万大军南下伐楚，届日出发。
王翦见自己的建议不仅没有得到秦王的采纳，反而在众将面前受到奚落，心里不快，便向秦王请求告老还乡。秦王批准王翦的请求，王翦回到家乡——频阳东乡。
公元前225年，李信所统率的秦军进攻楚国的平舆（今河南平舆北），蒙武所统率的秦军进攻楚国的寝（今河南沈丘东南），进军之初，秦军进展顺利，两军在城父（今安徽毫县东南）会师，合兵一处。此时，楚王命名将项燕率大军抵御秦军。
项燕是楚国的名将，下相人，勇而有谋。他见李信、蒙武接连攻下十余座楚国城池，气势正盛，便避免同秦军正面交锋，转向进攻秦国的南郡（即鄢郢），调动秦军。这时，项燕乘秦军兵骄不备，跟踪反击，“三日三夜不顿舍，大破李信军”。项燕所率的楚军杀入秦军的壁垒，斩杀秦国的七名都尉，秦军大败逃走。
李信的大败使秦王政大为震怒，同时也使他很快便冷静下来，后悔当初没有听取老将王翦之言，把楚国的军事实力估计低了。这时，秦王政为了他的统一大业，不得不厚着脸皮亲自到王翦的家乡请求老将出山，由他来统帅秦军对楚作战。
项燕统率楚军乘胜由东向西挺进，秦王政感到形势紧迫，便乘车急驰，风尘仆仆地来到频阳王翦家中。宾主落座后，秦王政面带愧色地向王翦道歉说：“寡人未采用将军的计谋，李信出师后果使秦军蒙受耻辱。听说楚军正日夜由东向西扑来，老将军虽然身体欠安，怎能弃寡人与秦国而不顾？”
王翦见秦王政屈尊前来，心里早已明白了大半。言谈间又向他赔礼道歉，请他复出，自知难以回绝。只是秦王不久前傲慢无礼，当众羞辱他年老胆怯，这口气实在难以下咽，便说道：“老臣年迈多病，常常胡言乱语，还是请大王另择良将吧。”
秦王政见王翦对往事仍然耿耿于怀，便再次向他赔礼说道：“那件事就让它过去吧，老将军不要再讲下去了。”
王翦见秦王政如此一再地向自己赔礼，诚恳地请自己复出将兵，觉得难以推辞。况且自己为秦王已多年征战沙场，屡建奇功，戎马一生。如今在楚军压境之际，怎能坐视不顾？但是，为完成灭楚的这一艰巨使命，王翦再次郑重地向秦王提出条件，说道：“承蒙大王不弃，一定要老臣出征，非六十万人马不可。”
在一次战役中，交战的一方一次出动六十万大军，这在战国时代是前所未有的事，这也就难怪上次秦王笑话王翦。然而王翦却不是小题大作，他不仅是充分地估计了楚国的军事实力，而且意识到这次军事行动的特殊性，即并非是像当年白起那样攻陷楚都、重创楚军、占有楚国的部分领土，而是要灭亡楚国。完成如此重大的使命，没有六十万大军怎能成功？这时，也只有这时，秦王答应了王翦所提出的条件，说道：“那好，一切都按照老将军的计谋行事。”
王翦与秦王政同车回到咸阳，秦王立即调选六十万部队归王翦调遣指挥，择日出征。出征的那天，秦军旌旗蔽天，士气昂扬，秦王政送王翦至咸阳城外的灞上。辞别时，秦王问王翦：“老将军难免一路辛苦，不知还有什么事要嘱托的？”
“为国效力，这是老臣分内的事。不过，回师后请大王能多赐给些上好的田宅园池。”
秦王政闻听王翦向他请赐田宅园池，便回答说：“老将军只管前行就是了，不用担心，我一定照办。”
王翦说：“为大王将兵作战，有功终不能得到封侯。所以趁着大王以为老臣还有用的时候，臣不得不及时地请示赐给田宅园池。我已经年老了，不能不给子孙留下点产业啊！”
秦王政闻言不禁开心大笑，二人就此作别。
王翦率大军东进，在出关之时，先后五次派出使者，请秦王落实赐给田宅园池一事，王翦麾下的人见老将军为请赐田宅一事竟接连五次派出使者，很不理解，便有人问王翦：“将军如此请求田宅，不是有些太过分了么？”
王翦回答说：“不是像您说的那样，秦王多疑而不信人，今秦王将全国的兵士都交归我指挥，我不向秦王多多请求赐给田宅，说是为子孙留些产业，以此来使秦王对我放心，难道坐视秦王日后对我产生疑心吗？”
公元前224年，王翦率大军抵达前线，在李信面前取出秦王交给的兵符，取代李信而获得指挥全部秦军的大权。
楚王闻知王翦率大军前来，下令调动楚国的全部军队，命项燕统帅全军来抵拒秦军。
王翦到达前线后，下令将士们构筑工事，令将士们坚守壁垒，不得出战，有敢违犯军令者，一律斩首。
楚军连日来多次到阵地前沿向秦军挑战，无论楚军士兵们如何辱骂，秦军始终不肯走出壁垒应战，楚军也无可奈何。
王翦与项燕都是当时的名将，秦楚大军的暂时对峙，实际上是二人的一场斗智：王翦的坚壁不出，是因为秦军远道而来，行军疲倦、立足未稳，而不久前又兵败于楚，故坚壁以养精蓄锐，然后以六十万大军的优势伺机而动；项燕的挑战，并非是求胜心切。他深知秦军的作战勇猛、王翦的老谋深算以及秦军数量上的优势。他的急于求战，是趁秦军立足未稳和楚军新近获胜后的士气高涨，自己以暂时的优势取胜。项燕清楚：王翦和他的六十万甲兵，这本身对楚军在心理上便是一种威慑力量，而且将随着相峙时间的延长而加强。当楚军新近获胜后的高涨士气呈现低落时，王翦以他那士气高涨的六十万甲兵迎面扑来，项燕知道这是难以抵挡的。
在王翦与项燕的斗智中，王翦以他的坚壁不出而把握了主动权，并渐渐形成优势。
在两军相峙的日子里，王翦令士卒好生休息，在热天里每日洗浴，用可口饮食来供应士卒，常常到营帐中看望士卒，问寒问暖，与士卒吃同样的饮食，士卒们爱戴自己的统帅，感恩不尽，个个都摩拳擦掌，只等统帅一声令下，为国杀敌。与此同时，王翦一再告诫麾下急于求战的将士，每日要加强军事训练，不可轻敌。
两军相持已久，一日，王翦派人到军营视察，问军中是否在进行训练。使者向王翦回报说：“各军营中正在练习投石、跳跃。”
“士卒可以使用了。”王翦胸有成竹地说。
这时，项燕见王翦一直坚壁不出，急切之中，便下令楚军向东移动，想以此来牵动秦军。然而，项燕这一决策为时已经太晚了，而且给楚军带来了灭顶之灾。
王翦见项燕移师向东，便抓住这一时机，在楚军拔营之际下令秦军以排山倒海之势全线出击，穷追楚军不舍。秦军的前锋壮士，个个勇猛无比，大破楚军于蕲（今安徽宿县东南）。项燕见楚军主力被歼，知道大势已去，便自杀而死。残余的楚军见统帅已自杀身亡，便四向逃散。秦军乘胜追击，在不到半年的时间里，楚国的大片土地已尽入秦军手中。
公元前223年，王翦率秦军攻入寿春，俘虏楚王负刍。
公元前222年，王翦率秦军平定原属于楚国的江南领土，降服越君，设置会稽郡。
秦军的攻入楚都寿春、俘虏楚王负刍以及秦军降服越君、设置会稽郡，标志着秦灭六国的第五个战略目标已经完全实现。
