隆安三年（399年），五斗米道再次盛行，在教徒首领孙恩的号召下起兵反晋，并从海上攻打会稽，擒杀了内史王凝之，起义很快波及到吴郡，吴义、义兴等八郡响应。东晋将领刘牢之指挥北府兵前去镇压，连败孙恩军，孙恩率众退入海岛。400年，孙恩复攻上虞。刘牢之率兵进攻孙恩，孙恩兵败，退入海岛。401年，孙恩军沿海北上到长江口，攻杀驻防沪渎（今上海市）的晋国内史袁山松，然后以兵士十余万，船只二千多艘进攻建康。晋廷派刘牢之拦击，双方战于京口，孙恩大败，损失惨重，又一次退入海岛。元兴元年（402年），孙恩率领全部兵马进攻临海，结果再次失败，失去信心的孙恩投海而死。孙恩死后，其妹夫卢循被推为首领，率领余部继续对抗晋朝。
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